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田秦杰 三甲
田秦杰 主任医师
北京协和医院 妇科内分泌与生殖中心

肥胖与妇科肿瘤

北京协和医院妇科内分泌与生殖中心田秦杰

北京协和医院 妇产科   曹冬焱  田秦杰

作者单位:中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 妇产科

随着生活水平的提高和快餐饮食的发展,全球人群中肥胖的发生率一直在不断升高,女性也不例外,美国20至39岁的未妊娠女性中有29%为超重或肥胖。在我国,肥胖也正在成为一个日益严重的健康问题。肥胖带来一系列生殖和医学问题,肥胖患者易患糖尿病和心血管疾病已广为人知,但肥胖与肿瘤尤其是女性肥胖与妇科肿瘤的关系并不为人了解和熟知。

 

一、肥胖的定义

世界卫生组织(WHO)根据体重指数(BMI,body mass index)来定义肥胖,体重指数是指体重(kg)除以身高(m)的平方。国际上以BMI≥30判断为肥胖。我国判断肥胖的标准遵循卫生部发布的《中国成人超重和肥胖症预防指南》, BMI在18.5~23.9kg/m2之间为正常体重,BMI在24~27.9kg/m2之间为超重,BMI≥28为肥胖。

 

二、肥胖与肿瘤易感性

1、肥胖影响人体免疫功能:研究表明,缺乏适量运动的肥胖患者与正常人比较,自然杀伤细胞(NK)活性降低;肥胖人群常偏爱脂肪和碳水化合物类食物,从而影响微量元素铁、锌、硒及其他维生素的吸收。微量元素的生物活性是通过有关的酶而表现出来,锌和铁的缺乏将影响淋巴细胞和中性粒细胞的代谢过程,从而损害细胞免疫功能。女性体重上升可导致CD4、CD8、淋巴细胞数量和WBC 数量的增多,还有相似研究发现肥胖症患者体内的白血球、淋巴细胞和单核细胞的数量增多,却抑制了有丝分裂诱导的淋巴细胞的增殖,免疫功能的紊乱容易诱发肿瘤。

2、肥胖与携氧能力下降:肥胖患者由于颈部脂肪堆积,平卧时气道受阻,易患阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)。OSAHS患者由于夜间缺氧,自由基生成增多、血液pH值降低、红细胞携氧能力下降,使组织代谢和清除异常物质能力下降也是肿瘤发生原因之一。

3、肥胖与炎症:炎症(inflammation)是机体对致炎因子的损伤所发生的一种以防御反应为主的基本病理过程,研究表明多种肿瘤的发生与慢性炎症刺激有关。脂肪细胞分泌的多种脂肪细胞因子,如TNF-α、IL、脂联素、瘦素等均可引起、介导或参加炎症反应。肥胖尤其是内脏型肥胖者脂肪细胞增生、肥大,可分泌大量促炎或炎症因子,因此,有科学家提出“肥胖是一种低度的炎症状态”。慢性炎症能诱导细胞快速分化,增加细胞复制过程出错、无效DNA复制以及激发突变,从而诱发肿瘤。

4、肥胖女性体内激素环境改变:1)卵巢和肾上腺分泌的雄激素增多,高雄激素引起一系列内分泌和代谢紊乱,易发胰岛素抵抗和糖尿病;2)肥胖女性外周脂肪增多,脂肪组织内经芳香化酶转化的雌激素增多,导致雌激素相关的肿瘤发病率增加;3)肥胖女性血液中的性激素结合蛋白减少,导致循环中游离的可生物利用的雌激素水平升高;4)肥胖影响排卵,缺乏孕激素周期性调节,导致月经紊乱雌激素相关性疾病发生。

5、肥胖与情绪障碍:研究表明,肥胖与抑郁等不良情绪密切相关,并且其相关性与肥胖程度成正比。肥胖引起抑郁与社会、心理、文化等因素有关,通常是由于社会对超重人群的负面评价导致肥胖者自我接受和自我认同感的缺失,最终导致抑郁,也有研究认为节食、运动等强迫减重的压力导致抑郁。长期抑郁状态严重影响身体免疫和代谢机能,容易诱发肿瘤。

 

三、肥胖与妇科肿瘤的发生

1、肥胖与子宫内膜癌:

子宫内膜癌的发生与肥胖密切相关,子宫内膜癌的发生率随着BMI的增加而增加,BMI>29者的女性比BMI<23者患子宫内膜癌的风险大3倍,体重每增加5kg患内膜癌的风险随之增加(OR=1.2)。除了BMI,体脂分布也是内膜癌发生的一项独立预后因素。中心型肥胖者脂肪多沉积在心脏和内脏,体型最粗的部位在腹部,腰围臀围比上升。中心型肥胖者体内性激素结合蛋白浓度下降,游离雌激素水平升高,且常伴有胰岛素抵抗和全身炎症反应,因而较周围型肥胖者患内膜癌的风险增加。

对于年轻女性,肥胖往往与高胰岛素、高雄激素等多种代谢异常相关,临床表现为月经周期的紊乱(无排卵月经)或闭经、生育能力下降或不育等,如多囊卵巢综合征(PCOS),这些患者由于不能形成优势卵泡,没有排卵和黄体形成,因而缺乏孕激素生成。PCOS患者卵巢中同时有很多小卵泡持续分泌雌激素,使子宫内膜长期处于无孕激素对抗的雌激素刺激作用之下。

近年来临床上对于PCOS的诊断和治疗逐渐规范,但多数患者和医生对PCOS的处理仍然主要关注在生育问题上,实际上无排卵不但影响生育,长期无孕激素对抗的高雌激素作用下的子宫内膜,将会发生增生,开始是单纯增生,然后是复合增生、不典型增生,如长期发展,将最终进展为癌。而25%的子宫内膜癌患者具有典型的PCOS。PCOS作为子宫内膜增生和子宫内膜癌的高危因素已经得到越来越多研究的证实。因此,对于PCOS的患者,应根据不同年龄、生育要求不同进行长期的治疗:青春期至生育前,可采用定期孕激素撤退出血、口服短效口服避孕药等对症处理方法,以调节月经周期,避免发生功能性子宫出血,控制远期并发症为目的;育龄期以促排卵,争取妊娠为目的;完成生育功能后以调整月经、保护子宫内膜、预防子宫内膜癌及代谢异常等远期并发症为目的。

绝经后肥胖女性子宫内膜增生和子宫内膜癌的发生率分别为3.0%和12.1%,都远高于非肥胖女性。老年肥胖女性患内膜癌的几率增加有两方面原因:一方面外周脂肪的芳香化酶可以合成较多的雌激素,另一方面,高胰岛素和雄激素减少了性激素结合蛋白的产生,导致体内游离的可生物利用的雌激素增加,体内长期的高雌激素刺激引起子宫内膜发生癌变。

2、肥胖与乳腺癌:

同样是由于脂肪组织中合成雌激素增多及激素合成蛋白减少导致的血浆中游离的雌激素增加,绝经后肥胖女性患乳腺癌的风险明显增加,肥胖女性常伴有高胰岛素血症,通过提高胰岛素样生长因子和瘦素水平,促进乳腺上皮细胞内雌激素的合成,引发癌肿生长。另外,肥胖女性较体重正常的女性更不容易发现乳腺中的异常肿块,往往使乳腺肿块发现较晚。

3、肥胖与其他妇科肿瘤

肥胖本身与子宫颈癌、卵巢癌并无直接关系。但肥胖女性由于害怕尴尬或担心不适等心理因素的影响,更不容易坚持常规查体,因而容易错过发现子宫颈早期病变和卵巢微小病变的机会。即使查体,超重和改变体位的困难也难以使肥胖患者得到充分满意的检查,与体重正常女性相比较,查体漏诊、查体不满意的发生率明显增加。另一方面,肥胖女性由于腹壁厚、身体各部位脂肪堆积遮挡内脏,容易掩盖腹胀、腹水、腹痛等肿瘤的早期不适症状,使得肥胖女性中发现卵巢癌和宫颈癌尤其是晚期卵巢癌和宫颈癌的机会增加。

 

四、肥胖与肿瘤结局

肥胖往往与恶性肿瘤预后不佳有关,原因有:1)肥胖女性更容易错过查体,或查体不准确而使得早期肿瘤被发现的机会减少,因而肿瘤在晚期才得以诊断的机会高于体重正常者;2)肥胖者合并高血压、糖尿病及血栓栓塞性疾病的几率远高于正常体重者,因而患有恶性肿瘤肥胖患者围手术期发生心脑血管意外、伤口愈合不良、重症感染等术后并发症的机会显著增加,影响生存和预后;3)肥胖者长期处于慢性炎症及免疫力低下的状态,容易诱发肿瘤生长和促进肿瘤浸润,使肿瘤发展迅速、复发和转移的机率增高;4)肥胖患者缺乏运动,生活方式不健康,心肺肝肾等重要脏器功能较正常体重者差,因而无论是对根治性手术还是术后的后续放化疗耐受差、难以保证规范治疗的顺利施行。

综上所述,肥胖源于不健康的生活方式和饮食习惯,女性肥胖导致的雌激素过多与子宫内膜癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤关系密切,而肥胖状态伴发的异常心理、慢性炎症、免疫低下和多种合并症又与恶性肿瘤的发生易、发现难、发展快、治疗耐受差和预后不佳相关,因此在女性中加强宣教、倡导健康生活方式、避免和治疗肥胖,对于女性恶性肿瘤的预防、筛查、早期发现、早期治疗和提高预后也是具有非常积极的意义的。

 

田秦杰
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