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田涛 三甲
田涛 副主任医师
青岛市第五人民医院 皮肤科

合理应用抗组胺药物治疗慢性荨麻疹

抗组胺药物是指通过拮抗H1受体来阻断组胺与受体结合,从而影响变态反应发生过程的一类药物。随着研究的深入,抗组胺药不仅仅阻断组胺所致的病理生理过程,而且通过其他机制发挥更广泛的药理作用,由此更新临床用药的理念。

1抗组胺药的作用机制

1.1 竞争性与HI受体结合机制 抗组胺药通过竞争性地与H1受体结合,从而阻断组胺引发的生物学效应,这是抗组胺药发挥抗变态反应作用的经典机制。受体竞争性结合机制适用于全部抗组胺药发挥药理效应的解释,并对药物提出以下3点要求:①受体亲和力高;②选择性作用于H1受体③与受体结合后药物解离速度缓慢。比较发现,不同抗组胺药其受体亲和力有差别,以地氯雷他定与受体的亲和力最高,相对亲和性高达194.4。应该指出,亲和力高低并非成为发挥治疗作用的唯一因素。青岛市第五人民医院皮肤科田涛

1.2 抗组胺药抗炎作用及机制 近年来研究发现,第二代抗组胺药不仅有抗组胺作用,而且可以通过多种机制起到非特异的抗炎作用。包括抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放递质、对炎症细胞游走和激活的抑制和影响内皮细胞黏附分子的表达等。抗组胺药发挥抗炎症作用机制主要通过以下两个方面实现:①非H1受体依赖性,即通过药物与膜离子相互作用(drug membrane ionic interactions),抑制跨膜钙流出道活性和cAMP产生稳定肥大细胞和嗜碱粒细胞膜,从而减少细胞内炎症介质的释放,②H1受体依赖性,即通过抗组胺药与HI受体结合,通过细胞内一系列G蛋白偶联反应影响NF-KB活性,从而减少细胞内炎症因子的产生。应该指出,不同抗组胺药在体内外实验中均具有抗炎症作用,但这种作用究竟有何临床意义仍值得进一步研究,尤其是在治疗剂量下发挥抗炎症作用。发展明确具有抗炎症作用的抗组胺药是今后研制的方向。

1.3 激动剂与反激动剂理论  研究认为,H1受体存在两种不同的活化状态即激活和非激活状态。正常情况下两者处于动态平衡,可以相互转化。组胺可以使活化型受体稳定,而抗组胺药使非活化型受体稳定。这一理论改变了抗组胺药不是经典的通过拮抗组胺与受体结合而发挥药理作用,而是反激动剂,可以在组胺缺乏的情况下实施对组胺受体活性的抑制。

基于药理特性的差别,可将抗组胺药分为:①第一代抗组胺药或镇静类抗组胺药。上世纪40年代进入临床,以中枢镇静作用显著为特征,代表性药物有苯海拉明、氯苯拉敏、羟嗪、曲普利啶、氯马斯丁、异丙嗪等;②第二代抗组胺药,也称非镇静抗组胺药,其中枢镇静作用较第一代明显减弱,代表性药物有氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯汀等;③第三代抗组胺药或新一代抗组胺药,其界定有一定的争议。有人提出此类药物以无中枢镇静作用为标志,也有认为有明确抗炎作用。此类药物多为第二代抗组胺药活性代谢物,代表性药物有地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪等。

2  抗组胺药物治疗慢性荨麻疹临床应用策略

2.1 第二代抗组胺药是慢性荨麻疹治疗的一线药物 荨麻疹尤其是慢性荨麻疹患者目前的治疗现状仍然是以控制因组胺释放所致一系列反应为主,因此抗组胺药成为治疗的基本措施。根据抗组胺药竞争性与HI受体结合的理论,第二代抗组胺药物因其与HI受体亲和力高和选择性强,而且在有效拮抗Hl受体的同时,对其他受体亲和力小,从而避免了第一代抗组胺药物的不良反应。并且口服1次/d即可维持24h疗效,患者依从性也明显提高。因此第二代成为荨麻疹治疗的第一选择。

同样是第二代抗组胺药,也存在一定的差别。西替利嗪和左西替利嗪仍有不同程度的镇静作用,尤其是增加剂量情况下更容易出现。有些抗组胺药物如阿伐斯汀因半衰期短,需2-3次/d服用,影响患者依从性。有些抗组胺药物如咪唑斯汀、氯雷他定仍然需要经肝脏药物代谢酶(CYP450)代谢,需注意潜在的药物相互作用和心脏毒性(主要是Q一T间期延长),且严重肝功能异常患者需慎用。西替利嗪、左西替利嗪和氯雷他定在治疗剂量下有抗炎症作用。咪唑斯汀有明确的抗5脂氧合酶作用,通过拮抗白三烯代谢而兼有独特的抗炎症特性。

2.2 第二代抗组胺药物治疗无效时,主张合理增加剂量为优先选择,抗组胺药物治疗无效时,是考虑更换药物品种或联合用药,还是增加单一药物的剂量是临床关注的问题。更换品种是基于不同的抗组胺药物的药代动力学,在不同的个体存在一定的差异,或其药理作用有差别。无论第一代或第二代抗组胺药物,就单一药物而言其治疗效果十分相近。绝大多数多中心临床研究提示,不同第二代抗组胺药物治疗荨麻疹,尤其是慢性特发性荨麻疹有效率无显著差别。临床也发现,更换药物常常并不能获得疗效,这就反映一种抗组胺药物治疗无效的情况下更换品种来提高治疗效果的价值是有限的。

抗组胺药物治疗无效的基础是抗组胺药物不能全面阻断肥大细胞活化后3个事件,包括脱颗粒、炎症因子合成和释放以及前列腺素代谢等。有研究比较发现,抗组胺药物治疗无效的病例,其组织中以多形核细胞浸润为主,血中除存在组胺外,还表现有白三烯、前列腺素、细胞因子等多种炎症介质不同程度的升高.因此抗组胺药物要提高疗效,与抗组胺药物的更广泛的抗炎症作用紧密相关。增加抗组胺药物的剂量,就是提高抗组胺药在拮抗组胺受体的同时,发挥更广泛的抗炎症作用。欧洲变态反应协会和英国变态反应和临床免疫协会共同主张,在治疗无效病例增加药物的剂量是优先考虑的治疗策略。增加剂量的前提是保证治疗的安全性,并得到患者的知情,推荐地氯雷他定、氯雷他定和西替利嗪为选择增加剂量的药物。

2.3 应重新评价第一代抗组胺药在慢性荨麻疹中治疗的地位 第二代抗组胺治疗无效时,第一代抗组胺药物应该成为联合治疗的首选药物。然而要客观评价第一代抗组胺药在控制荨麻疹中的作用,尤其是疗效上并不比第二代差。Kaplan 10000例的临床经验和病因学分析发现和体会到,要客观分析抗组胺药的副作用。荨麻疹本身的嗜睡问题以及对工作、生活和学习的影响并没有认真的研究过,事实上因为痉痒而无法睡眠的荨麻疹患者,口服第一代抗组胺药物后可以提高工作效率。判断镇静作用对工作、学习和生活的影响是要观察2周以上,而不是以几个小时或1~2天来评价。任何抗组胺药物的镇静等副作用与糖皮质激素、雷公藤多甙、环抱素等相比是很轻的,可以被患者接受。第一代抗组胺药物考虑其副作用的同时,其更广泛的药理作用包括抗肾上腺素能、抗5-羟色胺、抗嗜碱性粒细胞脱颗粒以及针对H4受体的作用(H4受体与痉痒等关系密切),是发挥控制荨麻疹症状发作的重要基础。因此,第一代抗组胺药成为联合治疗的优先选择。

Hl和H2受体拮抗剂联合治疗在大多数情况下无效。研究发现,单独应用H2受体拮抗剂显然对减轻瘙痒和改善风团无明确的效果。现认为,两类药物联合使用主要是通过相互竞争性依赖肝脏药物代谢酶CYP3A4,从而提高抗组胺药物血中的水平,提高疗效,并非通过协同拮抗H1和H2受体而起作用。因此那些不依赖肝脏代谢的第二代抗组胺药物如西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定、非索非拉定等,显然联合H2受体拮抗剂是不合理,不能有效提高临床疗效。

2.4 症状控制后  维持治疗的理论基础是抗组胺药可以作为反激动剂持久影响组胺受体的活化状态。激动剂和反激动剂理论引入对抗组胺药药理作用的解释有一定的现实意义,尤其是使用抗组胺药治疗慢性荨麻疹,控制完全症状后仍需进一步使用一段时间维持治疗,以进一步降低组胺受体活化状态,防止因立即停药而引起疾病的反复。维持多长时间并没有临床大量研究的证据支持,主张一般荨麻疹患者需维持3-4个月,特殊情况下如物理性荨麻疹和伴有自体血清试验(A SST)阳性的患者需要延长到6个月或更长的时间,这在英国变态反应和临床免疫协会指南中有明确的建议。

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田涛
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