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学术前沿

Toll样受体与慢性阻塞性肺疾病

发表者:李大治 2154人已读

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease ,COPD) 是一种具有气流受限特征的肺部疾病,气流受限不完全可逆,呈进行性发展,是吸入有害颗粒和有害气体引起的异常炎症反应[1]。其发病机制十分复杂,尽管对感染一直有争议,但急性发作仍被认为有半数以上是由此引起,以致肺功能逐渐恶化。感染与免疫互为因果,这是近几年较易忽视的一个方面,有学者认为固有免疫(天然免疫) 功能异常可能在COPD 的发病及病情进展中起作用[2]福建中医药大学附属第二人民医院呼吸科李大治

Toll蛋白是由昆虫向脊椎动物的长期物种进化过程中保留下来的I型跨膜蛋白,而TLRs最先见于Lemaitre等1996年在有关果蝇成虫抗真菌反应中的报道。目前在哺乳动物发现的13种Toll蛋白类似物组成Toll样受体(Toll-like recepto~,TLRs)家族。研究证实,TLRs是一类模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs),能够被微生物的特异性成分和某些宿主分子所激活,它们构成了防御很多病原体的第一道防线,在固有免疫系统中起着十分重要的作用,也是天然免疫和获得性免疫之间的桥梁[3],所以它不可避免与COPD产生密切联系。但TLRs与COPD关系的研究似乎刚刚开始,国内外报道较少,但此必是日后COPD研究的主要方向之一,现就此作一综述。

1 TLRs家族

1.1 TLRs的特点、分布TLRs由胞内区、跨膜区及胞外区组成。胞内区是Toll同源结构域,因与白细胞介素一1(IL-1)受体胞内区的序列有同源性,又称Toll/IL-1R(TIR)区域[4]。胞外区是富含亮氨酸的重复序列(Leucine—rich repeats,LRR)。TLRs主要表达在具有免疫功能的细胞中,多达20余种,且其在细胞上的分布状态不是绝对的[5]

1.2 TLRs成员及其配体已知的13种TLRs中,11种表达于人类细胞[6]。TLRs作为一种模式识别受体(pattern-recogni-tion receptors,PRRs)能够识别广泛表达于病原体的高度保守的分子结构:病原相关分子模式(pathogen-associated molecularpatterns,PAMPs)。已知多数TLRs存在相应的天然配体,如TLR2识别革兰氏阳性菌的肽聚糖等,TLR3识别病毒的双股RNA(ssRNA),TLR4主要识别革兰氏阴性菌脂多糖(LPS),TLR9识别细菌的CpGDNA序列等。此外,不同TLRs之间还存在形成异源二聚体的组合识别形式,从而有助于扩大TLRs家族对PAMPs的识别范围[7]

1.3 TLRs的信号转导TLRs信号转导有多样性和特异性的特点。转导的基本过程如下,配体+TLRs一接头蛋白一激酶一其他连接分子一转录因子[8]。在配体作用下,相应TLRs发生同源或异源二聚化,选择性激活不同的信号传导途径,诱导特异基因的表达,使TLRs介导的免疫应答更具有针对性[9]。MyD88(骨髓样分化因子88,Myeloid differentiation factor 88)、MAL(髓样分化蛋白88样接受蛋白,MyD88 adapter-like)、TRIF(诱导白介素B的TIR相关区域接受蛋白,TIR domain-containing adapter inducing interferonIFN-B)、TRAM(TRIF相关接受分子,TRIF-related adapter molecule)是已知较为重要的含TIR域的接头蛋白[4]。TLRs信号转导通路可以分为MyD88依赖性通路和MyD88非依赖性通路。前者是大多数TLRs利用的通路。TLR2和TLR4尚需MAL协助募集下游分子。TLRs结合配体后,通过TIR域招募MyD88,MyD88再通过氨基端死亡区域的嗜同种反应募集下游IRAK家族成员,进而激活转录因子NF-KB和/或AP-1,引发促炎细胞因子基因的转录和表达,释放细胞因子,产生不同的生物学效应。后者是TLR3惟一能利用的信号通路,直接借助TRIF起作用。TLR4也可以利用这条通路,通过TRAM 同TRIF相连。虽然TRIF能够引起NF-KB的晚期低水平活化,但其主要生理学活性有赖于转录因子IRF(干扰素相关因子,IFN-regulated factor)-3[9]

2 国内外对COPD中TLRs的研究

2.1 国内:Toll样受体是一类模式识别受体(pattern recognition receptors ,PRRs) ,能够被微生物的特异性成分和某些宿主分子所激活,它们构成了防御很多病原体的第一道防线,在固有免疫系统中起着十分重要的作用[10]。Toll样受体已发现十余种,表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种细胞,其识别的配基各不相同, TLR2不仅可对G+ 菌的胞壁成分肽聚糖( PGN) 、脂磷壁酸(LTA) 进行模式识别,还可识别完整的G+ 菌。TLR2活化后可激活巨噬细胞促进其杀伤胞内感染的病原微生物[10]。COPD 稳定期诱导痰巨噬细胞TLR2 表达明显低于正常人,急性发作期巨噬细胞TLR2表达水平较稳定期明显升高,但仍显著低于支气管肺炎诱导痰巨噬细胞TLR2表达水平,说明COPD 气道巨噬细胞TLR2表达能力低下[11]。COPD 急性发作期经有效治疗后诱导痰炎症细胞特别是中性粒细胞仍明显多于COPD 稳定期[12],可能与COPD 气道免疫细胞功能降低(包含TLR2表达能力降低) ,病原微生物难以及时、彻底清除有关[11]。COPD患者外周血单个核细胞的TLR3和TLR9的 mRNA表达较正常健康人明显增高。TLR3和TLR9的升高可能是COPD患者对病毒敏感性增高的一个重要机制[13]。TLR3、TLR9上调可能与COPD病理过程中所释放的大量炎症因子有关。探讨肺泡巨噬细胞中TLR3、TLR7、TLR8及TLR9的表达与COPD发病机制的关系,对于COPD的防治具有重要意义[14]

2.2 国外:由于参与细菌和病毒感染的机体防御功能,而呼吸道感染将加重COPD患者的肺部病情,故TLRs在COPD中很可能是重要的。既往对TLRs的研究集中在细菌、病毒感染及炎症、免疫细胞方面[15-16],而现在越来越多的研究倾向于其在非感染因素方面的内容[17-18]。Droemann等发现COPD和吸烟者的肺泡巨噬细胞上TLR2表达减少[19]。而Pons等发现COPD患者末梢血单核细胞TLR2表达增加[20]。最近TLR4在肺疾病中的重要性被进一步研究,它起初被认为是革兰阴性菌细胞壁成分——脂多糖逆流信号的主要接收器[21-22]。有人发现脂多糖可增加人类中性白细胞、单核细胞TLR4的基因表达[23],而抑制小鼠巨噬细胞TLR4mRNA的表达[24]。这种差异可能反应了细胞型和分化阶段的不同。TLR4在保持肺组织构成完整性方面的作用最近被发现[25],而且有人发现TLR4与活性氧之间有联系[26]。MacRedmond等发现吸烟者及严重COPD患者鼻上皮TLR4基因表达减少[27]。香烟浸膏剂减少人上皮细胞系的TLR4的mRNA及蛋白的表达,并存在剂量相关[2829]。香烟的管制体外实验会诱导巨噬细胞产生IL-1,也可使小鼠呼吸道中性粒细胞得到补充,这些全依赖于TLR[30]。两项研究中香烟皆非由脂多糖起作用。有些研究揭示TLR4对高氧症病人有决定性意义。通过TLRs介导的上皮细胞、巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞间的靶向性调节可能会衍生出COPD新的治疗方法。总之,胶原分解产物和TLRs可能会阻止炎性细胞的募集和活化,我们必须知道,它们在宿主抵抗病毒和细菌的防御系统中起重要作用。

综上所述,对天然免疫系统的研究在近年来逐渐受到重视,而TLR家族作为可能触发天然免疫反应的关键,成为天然免疫研究的热点。TLR作为连接天然免疫与特异性免疫的关键环节发挥着极为重要的作用,除早期识别病原产生的分子外,还能识别组织损伤产生的某种物质,并激活免疫系统进一步反应。TLR的发现及其介导的PAMP跨膜信号转导将有助于全身性感染分子病理的阐明并为治疗提示新的治疗策略。因此,重新把目光投向TLR及天然免疫,必然会对免疫学的认识与发展产生深远的影响,为疾病的诊断和治疗提供新的重要理论依据。COPD 存在气道巨噬细胞固有免疫功能受损,虽然受损形成机制尚不清楚,可能系COPD 患者气道的异质性所致,也有可能是长期气道反复感染的继发性改变,但气道巨噬细胞固有免疫功能受损可致抗感染能力降低,使COPD 频繁急性发作。反复气道感染可致气道损伤进行性加重,因此,寻找修复固有免疫功能的有效治疗方法将有利于扼制COPD 的病情进展,Toll样受体将成为COPD今后研究及取得突破的一个重要方向。

 

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发表于:2010-02-09 21:44

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