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原创 原发性胆汁性肝硬化的最新共识

黎培员 主任医师 武汉同济医院 消化内科
2013-09-24 3885人已读
黎培员 主任医师
武汉同济医院

原发性胆汁性肝硬化的最新共识

 

黎培员 林菊生

 

华中科技大学同济医学院附属同济医院

 

【摘要】

 自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC),以及以上三种疾病中任何两者之间的重叠综合征(OLS)。其特点为血循环中存在自身抗体与免疫球蛋白,引起肝细胞炎或胆管损害,疾病可逐步进展至肝硬化。患者有乏力、黄疸、瘙痒、右上腹不适等表现。AIH治疗以糖皮质激素和硫唑嘌吟免疫抑制为主,PBCPSC以熊去氧胆酸治疗为主,终末期患者通常需要进行肝移植。武汉同济医院消化内科黎培员华中科技大学同济医学院附属同济医院消化内科黎培员

 

在我国,肝脏的疾病谱正在发生变化,传染性肝病的发病率有所下降,非传染性肝病如脂肪肝、自身免疫性肝病则明显上升。过去认为自身免疫性肝病主要在西方国家白种人发病,随着我国对其认识的提高,以及各种自身抗体检测技术和肝穿活检的开展,自身免疫性肝病在我国也越来越多的被诊治。

 

自身免疫性肝病指一组以肝脏免疫病理损伤和肝脏功能试验异常为主要表现,以血循环中存在自身抗体与免疫球蛋白为特征的自身免疫性疾病。一般包括以肝细胞炎症为主的自身免疫性肝炎autoimmune hepatitis,AIH),和以胆道系统损害及胆汁淤积为主的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBS)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerotic cholangitis,PSC),及以上三种疾病中任何两者之间的重叠综合征(overlap syndrome,OLS)。对自身免疫性肝病的基础研究和循证医学研究也在不断发展,美国、欧洲及我国近年来也有很多相关共识问世,为诊断和治疗提供了很大帮助,也为未来的研究方向提供了一些思路。

 

原发性胆汁性肝硬化

 

原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性胆汁淤积性肝脏疾病。其病理改变主要以肝内细小胆管的的慢性非化脓性破坏、汇管区炎症、慢性胆汁淤积、肝纤维化为特征,最终发展为肝硬化和肝衰竭。多见于中年女性,男女比例约为1:12,美国和欧洲发病率明显高于亚洲。

 

PBC最早发现于1857年,但其临床特征直到1950年才开始得到充分认识。PBC被认为是一种典型的自身免疫性疾病,由遗传因素和环境因素共同作用所致。虽然证明有遗传易感性,但主要组织相容性抗原(MHC)与疾病关联为多样性。PBC可能与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关。PBC有标志性的血清抗线粒体抗体(AMA)及特殊的胆管病理学改变。90%95%PBC病人有抗线粒体抗体(AMA),用抗线粒体抗体染色小胆管显示胆管上皮细胞顶端面有浓染。

 

1. 自然病史

 

PBC病程呈进行性,可持续数十年,不同患者之间病情进展的速度差异较大。现在更多的患者于早期即可确诊,许多对内科治疗反应良好。欧洲和北美因PBC而行肝脏移植的人数正在下降。

 

血清AMA阳性的无症状患者中,36%~89%可在数年内出现症状和肝功能不良。在熊去氧胆酸(UDCA)治疗问世以前,有症状的患者平均生存期较无症状的患者短10年左右。从界面性肝炎到纤维化再到肝硬化,组织学分期大约每1.5年进展一个级别。而在使用UDCA治疗以后,患者组织学进展、生存率均明显改善。目前认为胆红素水平是最佳的生存预测因子。

 

2. PBC的诊断

 

慢性胆汁淤积在排除其他原因的肝脏疾病后需要怀疑PBC。诊断流程为:

 

血碱性磷酸酶(ALP)升高

排除其它原因的肝病,包括酒精性、药物性

MRCPERCP影像学检查排除胆管梗阻

AMAANAASMA

考虑肝脏活检,尤其是当ASTULN或AMA阴性

 

 大部分PBC患者肝功异常,包括ALP明显升高、转氨酶活动度(ALTAST)轻微升高及IgM升高。血胆固醇水平常常升高。约95%PBC患者可发现AMA,尤其是AMA-2阳性较特异。约一半PBC患者会发现ANA和抗平滑肌抗体。有些患者ANA尤其是抗GP210/或抗SP100阳性,可能与预后有关。另外,行影像学检查排除肝内外胆道梗阻时,应先作非创伤性造影(磁共振胰胆管成像,MRCP),必要时作ERCP(内镜逆行胰胆管造影)。

 

PBC经典的组织学损害分为四期。I期以汇管区炎症为特征,伴或不伴花绽样胆管病变,炎症局限于汇管区。疾病进展以汇管区周围损害逐渐增多扩展到肝实质为特征,称为界面性肝炎II期),包括淋巴细胞性碎屑样坏死和胆管性碎屑样坏死。III期以肝支架扭曲变形为特征,伴有较多的纤维性隔膜形成。再生结节广泛存在的肝硬化为期。注意要有足够大小的肝活检标本,能见到1015个汇管区。

 

PBC的诊断一般基于下列标准:胆汁淤积的生化学证据,主要是ALP升高;②AMA阳性;非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏组织病理学证据。符合上述三项标准中的两项即可诊断PBC。鉴别诊断包括药物引起的胆汁淤积、胆道阻塞、结节病、AIH及原发性硬化性胆管炎。

 

3. PBC的临床表现

 

疲乏是PBC最常见的症状,见于78%以上的患者。患者白天明显的困倦可能与并发的甲状腺功能减退有关。瘙痒是较疲乏更为特异的PBC症状,可为局部或全身,通常于晚间卧床后较重。另外,干燥综合征(眼干和/或口干)常见,皮肤钙化、雷诺现象及咽下困难并不常见。部分患者可检出黄疣。蜘蛛痣和脾大见于有门脉高压时。黄疸是进展期肝病患者较晚期的表现。

 

骨质疏松PBC最常见的骨骼疾病,见于超过1/3的患者。但患者通常没有症状,试验室检查均正常,通过骨密度检测可以发现。PBC患者血脂可以明显升高,与低密度脂蛋白胆固醇相比,高密度脂蛋白胆固醇不成比例的升高,胆固醇升高明显,但PBC患者并不因动脉粥样硬化而增加死亡风险。患者因胆酸分泌可能会减少导致脂类吸收不良,维生素ADEK水平可能降低,但多数患者包括骨质疏松患者的维生素D代谢多正常。患者可出现相应的夜盲、出血倾向、骨痛等临床表现。

 

4. 几种特殊情况

 

(1)AMA阴性的PBC:也有学者将其称为自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitisAIC),其临床表现、肝活检组织学、自然病史与AMA阳性PBC一致,但AMA阴性,通常有ANA/SMA阳性。AMA阴性PBC诊断需有肝活检证实有典型的胆管破坏性改变,如果存在肉芽肿则诊断更确切。患者IgM水平常较低,瘙痒症状少见,合并其他自身免疫性疾病多见。用UDCA治疗有效。 

 

(2)AIH/PBC重叠综合征:一些患者同时具有AIHPBC的临床表现和生化特征,即二者互相重叠。约9%PBC8%AIH患者有此表现。患者诊断为AMA阳性的PBC,但同时又有AIH的特点。有学者提出满足下列AIHPBC三项标准中的两项时可诊断PBC/AIH重叠综合征。AIH①ALT>5×ULN②IgG≥2×ULNSMA抗体阳性;肝活检有中度或重度汇管区周围或间隔周围炎症。PBC①ALP>2×ULNGGT>5×ULN②AMA阳性;明显的胆管损伤。AIH/PBC重叠综合征最常见的表现是转氨酶、碱性磷酸酶、IgGIgM等升高,ANAAMA均呈阳性。值得注意的是,许多PBC患者存在ANA阳性,但并不具备AIH的其他特征,不能诊断为AIH/PBC重叠综合征。但PBC患者如出现抗SLA抗体,多有AIH/PBC重叠综合征的可能。

 

偶有部分AMA阳性PBC患者,UDCA治疗后AMA消失,出现AIH的临床特征,且对免疫抑制剂治疗有反应。还有少数报告典型AIH患者,但AMA阳性。这部分患者诊断尚有争议。

 

AIH/PBC重叠综合征的治疗目前还没有成熟的经验,UDCA治疗[13~15mg/(kgd)]可能有效或至少无害,如果该治疗不能引起足够的生物化学指标缓解或患者血清学表现主要为肝炎型时,可加用糖皮质激素[如泼尼松0.5mg/(kgd)],有应答者剂量可递减。对于糖皮质激素抵抗的患者可以考虑加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤,环孢素在AIH/PBC重叠综合征长期治疗中的作用尚不明确。AIH/PBC重叠综合征患者较典型PBC患者预后略差。

 

5. PBC治疗

 

熊去氧胆酸(UDCA)是目前治疗PBC唯一有效的药物,推荐剂量为13~15mg/(kgd),分两次给药,需持续服用。其可改善肝脏生化,延长患者生存期,能减少此病所致肝脏移植的需求。该药可用于各期PBC患者,只要其肝脏生化存在异常。组织学分期早的患者一般对UDCA反应更好。消胆胺或其它胆汁酸结合多价鳌合物可能会干扰UDCA的吸收。一些抗酸药物也可与胆汁酸结合,因此这些药物要分开2~4小时给药。有肝脏或肾脏疾病时不必调整药物剂量。90%患者肝功能改善通常出现于6~9个月内,约20%的患者2年后肝脏生化会恢复正常,5年会再有15%恢复正常。不过,UDCA治疗方案不会改善疲乏、瘙痒、相关的骨病或PBC相关的自身免疫特征。牛磺熊去氧胆酸可能具有同样效果。目前没有其他药物或草药能被证实增加UDCA的疗效。

 

患者疲乏可能与贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍有关,可针对处理。莫达非尼可能可改善疲乏症状,但并没有得到推荐。

 

瘙痒可能是胆汁郁积的结果。考来烯胺(消胆胺)能螯合胆汁酸和胆固醇,可改善许多PBC患者的瘙痒,推荐剂量为每次4g,最大剂量16g/天,首选晨起用药。效果不佳时可使用利福平和阿片受体拮抗剂。利福平作为酶诱导剂可以缓解胆汁郁积性瘙痒,但应注意其副作用,需密切随访肝功能和血常规等指标。阿片拮抗剂可改变介导瘙痒的的神经传导,但可出现阿片样停药反应。上述药物治疗无效时可试用抗抑郁药舍曲林(75~100mg/d)。口服药物无效的严重瘙痒患者可行血浆置换治疗。

 

有干燥综合征的患者需注意室内环境的湿化,眼干者可使用人工泪液,严重者可用毛果芸香碱滴眼或西维美林,无效者可试用环孢霉素 A眼膏。口腔干燥患者推荐使用唾液替代物,效果不佳者可使用毛果芸香碱或西维美林。阴道干燥者可用湿润剂。

 

病人每日需供应钙10001500mg和维生素D 1000IU。对骨质疏松病人,如无反流性食管炎或食道静脉曲张,可予阿伦膦酸每周70mg。高脂血症大部分无需处理,因其并没有增加心血管疾病的风险,高危人群可使用他汀类药物或贝特类药物。

 

6. 随访

 

PBC因其慢性进行性发展,需长期随访。每36月监测肝功能;每年监测甲状腺功能;每2~4年检测骨密度;如胆红素>34μmol/L,每年检测维生素ADK。有或疑有肝硬化患者每6~12月监测AFP和肝脏超声,每13年行胃镜检查。晚期患者可行肝移植,疗效较其他原因的肝移植都满意,20%~25%的患者10年内会出现疾病的复发,但UDCA治疗仍有效。

 

参考文献

 

1. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/AIH2010.pdf

2. Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: new guidelines, new therapies. Dig Dis, 2012; 30 Suppl 1:11-19

3. Gleeson D, Heneghan MA; British Society of Gastroenterology. British Society of Gastroenterology (BSG) guidelines for management of autoimmune hepatitis. Gut, 2011; 60(12): 1611-1629

4. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Bookmarked%20Practice%20Guidelines/PrimaryBillaryCirrhosis7-2009.pdf

5. http://www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/Practice%20Guidelines/PSC_2-2010.pdf

6. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol, 2009; 51(2): 237-267

7. Wiencke K, Boberg KM. Current consensus on the management of primary sclerosing cholangitis. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2011; 35(12): 786-791

8. 林菊生,余金玲. 自身免疫性肝病重叠综合征的临床诊治进展. 中华肝脏病杂志,2010185:332-334

9. 中华医学会风湿病学分会. 自身免疫性肝病诊断和治疗指南. 中华风湿病学杂志,2011;158):556-558

10. 王绮夏,邱德凯,马雄. 2011年英国胃肠病学会自身免疫性肝炎指南解读. 中国医学前沿杂志(电子版),2011;5

11. 王绮夏,邱德凯,马雄. 2010年美国肝病学会自身免疫性肝炎指南解读. 中国肝脏病杂志(电子版),2011;3

12. 段维佳,贾继东. 2010年美国肝病学会原发性硬化性胆管炎指南解读. 中国医学前沿杂志(电子版),2011;1

13. 杨力. 2010年美国肝病研究学会原发性硬化性胆管炎指南简介. 临床肝胆病杂志,2010;3

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