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张东坤
张东坤 副主任医师
好大夫工作室 普外科

性激素补充治疗中的常见问题

性激素补充治疗中的常见问题

北京协和医院妇产科  孙爱军 刘春梅

 
好大夫工作室普外科张东坤

    从六十年代至今,绝经后性激素治疗(HT)经过大量、长期的临床观察、研究、验证,目前的应用已基本规范。但在某些方面仍存在误区,甚至是错误的处理,因此本文就以下问题进行讨论,以便临床医生能够更合理的应用HT。

    HT可以解决哪些绝经相关的问题?

    绝经引起妇女体内最根本的变化是雌激素的减少。由于雌激素的受体分布于全身的各个部位,所以雌激素的减少无疑引起了全身各系统改变。雌激素减少对全身的影响又会诱发和加重一些疾病,如:冠心病、高血压病、糖尿病,以及发生绝经后骨折等。这些都会严重地影响妇女的生活质量。

   所以,根据目前的循证医学,补充性激素可以解决以下的问题:①明显缓解绝经症状;②改善泌尿生殖道萎缩症状;③提高性生活质量。一些患者随着上述症状的缓解自然就提高了性生活的满意度;④防治绝经后骨质疏松症,预防骨折的发生;⑤提高生活质量,延长生命中的健康时间。早期应用可能会预防结肠癌和糖尿病的发生。

    HT中雌激素的剂量越低越好吗?

    HT的应用原则之一是使用最低有效剂量的雌激素。目前临床中存在某些误区,认为使用越小剂量越好,但如果要起到缓解症状,保护骨量的作用,剂量不能无限制的低。以倍美力为例,临床经验剂量最低为每日0.3mg,但在某些症状较重的患者,需要增加剂量。另外保护骨量的剂量至少为每日0.3mg,通常使用每日0.45mg或每日0.625mg。而利维爱的剂量最低为隔日半片,如再降低剂量,临床疗效难以保证。

    同时我们需要考虑在临床应用中,对于不同时期的更年期女性,其雌激素剂量需要调整。如过渡期或绝经早期,症状非常严重,倾向于剂量稍大,但以症状缓解为标准。绝经时间长,更年期症状不明显,则剂量可以稍低,应在病情缓解与不良反应之间寻找平衡点。

因此,需要强调临床有效的最低剂量,而不是越低越好。

    为不同治疗目的,性激素的方案、剂型应如何选择?


    激素的补充治疗需根据妇女的绝经状态和用药目的不同来决定其方案、剂型、用药途径的选择。那么具体原则是什么呢?

    对处于过渡期或围绝经期的妇女,原则如下:

    一、只有月经失调,无绝经期综合征

    以孕激素调经为主或口服避孕药。其中,月经失调包括两种情况:

    1.月经频发或不规则出血
    可以应用孕激素调经:每次月经第15天开始用孕激素,安宫黄体酮6mg/d×12-14天,停孕激素后等待撤退出血。这种方法可一直用至停孕激素后不再发生撤退性出血,提示内源性雌激素水平已低下,开始进入了绝经期。治疗中应注意检测内膜的变化。如仍有不规则出血,应进一步除外器质性问题。另外,也可选择口服避孕药以起调经及避孕的作用。

    2.月经稀发或闭经
    可以定期孕激素撤退,用法同上。

    二、有月经失调,又有绝经期综合征

    雌、孕激素序贯联合或口服避孕药均可。对绝经后的妇女:年轻且希望有月经的妇女可以应用雌孕激素序贯联合方案;不希望有月经的则选择雌孕激素连续联合方案。上述情况中如妇女已切除子宫可单用雌激素治疗。

    目前,多采用的用药途径为口服,因使用方便,可以升高高密度脂蛋白,但是具有肝的首过效应。对于有胃肠、肝、胆、胰腺疾病及与肝代谢有关的疾病,如严重高血压、甘油三脂异常升高、严重糖尿病、血栓病史等不适于口服用药,可选用经皮途径,避开肝首过效应,直接进入系统循环。只是经皮用药对高密度脂蛋白改善较少,并且约5%有皮肤反应。皮肤贴剂可使妇女达到稳定的激素浓度,皮肤霜剂及阴道霜剂均较难控制用药剂量,易污染衣物。阴道用药适于泌尿生殖道萎缩症状为主且不宜全身用药的妇女,用药量少,局部生效快。

    HT的不良反应

    什么情况下乳房胀、痛等反应需要临床干预?

    在绝经后妇女进行HT的过程中,乳腺组织重新受到外源性周期性的性激素作用,可能发生如同有规律月经妇女的乳腺改变,可能出现乳腺生长的临床症状,如乳房胀痛和触痛,在乳腺超声下也可能出现类似于正常月经妇女的乳腺超声表现,如乳腺腺体结构的改变等。

    用药初期的乳腺反应不必惊慌,属于靶器官对雌激素的正常反应,一般在半年内会明显减轻或消失。

    如果持续时间长,疼痛明显,需要减低雌激素剂量,如症状缓解可继续用药。如减低剂量后,仍未缓解,则需要进行乳腺影像学检查如超声、X线等。如未发现病变,建议改换其它种类或剂型的雌激素;如发现异常则需到乳腺外科进一步检查。

    同时在治疗期间,定期乳腺检查非常重要,根据乳房胀痛情况,及时做出临床处理,调整性激素的用量。每年体检后,应针对乳腺超声和X线结果对是否继续HT治疗做出评估。

 

    如何鉴别HT中阴道不规则出血的病因:药源性或病理性?


    HT中有不规则阴道出血并不意味子宫内膜不安全,而无阴道出血也不等于子宫内膜安全,但在某种情况下,不规则出血可作为子宫内膜安全性的预警信号。

    HT阴道不规则出血的原因多种多样,主要分为与性激素治疗有关的因素及其他相互作用的因素两类,这里包括妇科疾病等器质性原因。作好在HT中不规则阴道出血的评价是及其重要的。

    一、仔细询问相关的病史

    收集相关病史尤其是与出血相关的发生、发展、相关疾患等信息。这主要包括:出血发生、持续的时间,严重程度,是否有依从性,有无联合用药,既往月经、孕产史,既往HT史,有无妇科疾患和其它相关疾患。

    对于接受序贯方案治疗的妇女,如出血发生在加用孕激素的早期,则考虑与孕激素的剂量低下有关。而完全的不规则出血提示器质性病变的可能性更大,如粘膜下肌瘤、内膜息肉或癌。接触性出血可能提示宫颈的病变。

    二、酌情选择相关的检查

    内膜活检是一种有创的盲操作方法,建议在雌激素和孕激素相获取内膜,因为此期取内膜容易区别内膜的增生和分泌相,并明确分泌变化的程度,对改变孕激素的剂量或使用时间有指导意义。但此种方法有不能取得全部内膜的局限性,有漏诊的可能。

    超声扫描可用来评价盆腔内的情况,尤其是子宫内膜的厚度,内膜和肌层的均质回声和不均质回声,内膜形态的异常。对接受连续联合方案治疗的妇女,测定内膜的意义最大,通常小于5mm,若大于5mm或形态不规则或厚薄不均匀,应考虑活检或宫腔镜检查。超声检查有利于诊断粘膜下肌瘤和内膜息肉,以及盆腔有无其它的肿瘤生成。

    宫腔镜由于可见到内膜全貌的优点,被认为是最佳的选择,对序贯和连续联合方案均适用。

    总之,通过上述过程可以判断不规则出血的原因,但对连续联合HT6个月内少量不规则出血的妇女,亦可期待观察。

    绝经后单纯心血管症状与冠心病是否可应用HT?

    通常在门诊工作中,是否应用雌激素应遵循严格的适应证和禁忌证。目前的观点为对绝经后有单纯心血管症状如心悸、心慌等,但未诊断为冠心病的妇女,可以采用雌激素治疗,因为这些症状与雌激素的缺乏相关,治疗后症状缓解显著。而且,临床中类似的患者多先在心内科就诊,经检查后排除了心脏疾病,又转至妇科门诊。

    但当明确诊断为冠心病时,国际绝经学会的指南和中国的激素治疗指南不建议再使用雌激素治疗。以往的流行病学研究与随机对照临床试验(WHI)结果显示,对于已经确诊的冠心病,激素治疗无预防或治疗作用,目前观点不推荐激素治疗用于已确诊的心脏病的治疗。但绝经早期应用激素治疗对心脏病的预防作用尚无定论,因目前的临床观察性研究结果提示早期治疗对改善血脂等生化指标有益,尚需进一步进行绝经早期方面的研究才能确定。

    另外,如绝经后妇女合并冠心病的同时,罹患有严重的更年期症状,则根据具体情况处理,一般建议通过非激素疗法来处理,如中药或其它药物如抗抑郁药物等。

    不同的HT方案中如何加用孕激素?

    激素治疗中加用孕激素的目的是对抗雌激素对子宫内膜的增殖作用。加用孕激素主要依据雌激素的种类、剂量和使用方案来确定。通常雌激素、孕激素的应用可分为周期序贯连续序贯周期联合连续联合四种方案。因孕激素可抵消部分雌激素对全身的益处,因此需要加用最小有效剂量。但临床尚无有效的标准来判断。原则是能够对抗雌激素对子宫内膜的刺激作用即可,无须使子宫内膜发生典型的分泌期改变。有动物试验显示戊酸雌二醇与安宫黄体酮联合应用,大约为1:0.5的比例即可抑制其增殖作用。但动物试验剂量不能用于临床,因此通常只是根据临床经验用量。例如,倍美力0.625mg与安宫黄体酮2mg连续联合应用,如改为周期序贯方案,则倍美力0.625mg,每日一片连用22-28,后10-14天加用6mg/日的安宫黄体酮配伍。孕激素的使用时间至少每周期加用10天或以上,流行病学研究及临床观察性研究、动物试验等显示如孕激素使用时间少于10天,即使剂量增加,仍不能抑制雌激素对子宫内膜的刺激作用。对于剂量目前尚无统一的规定,以安宫黄体酮为例,一般每周期的总量在60mg-80mg以下为宜。对于无子宫的妇女则不需加用孕激素。

    HT可与哪些疗法合用?


    绝经相关疾病是涉及到多学科的问题,因此应采取多层次、多方面的综合治疗措施。

    与其它疗法合用是激素治疗中常见的问题。如更年期抑郁是常见的一种疾病,虽然激素治疗可缓解部分症状,但严重时需同时加用抗抑郁药如怡诺思、百优解等。在防治绝经后骨质疏松上,除性激素之外,还有二磷酸盐、SERM、降钙素等的药物治疗及饮食、生活方式和运动调整的辅助。对于更年期出现的潮热症状,非激素疗法的治疗也逐渐增多,包括SSRIs类、调节神经递质类药(可乐定、加巴喷丁、维拉必利)、中草药(黑牡丹、月见草油、甘草、红三叶草)、植物雌激素、中医(中药、针灸)及其它方法等。总之,根据用药目的不同,在应用性激素治疗的同时,可选择加用其它的疗法以提高疗效及减少性激素的用量。临床上最常合用的是中草药治疗、食疗、运动及心理治疗等。需说明的是中医中草药虽然是天然药物,但有关产品的有效性和安全性研究却很少,产品有效成分、药物间协同作用、药理学特性均需要更多的临床试验来研究,所以不要擅自盲目使用。

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