首页 我的
张云山 三甲
张云山 主任医师
天津市中心妇产科医院 生殖医学中心

试管婴儿治疗中控制性卵巢刺激的最佳做法

随着COS(控制性卵巢刺激)-IVF(试管婴儿技术)广泛应用及基础生殖生物学知识的增进,COS如何影响IVF 结果及是否具体处理情形(specific treatment scenarios)需要个体化的COS方法(personalized approaches to COS ),这些问题获得越来越多的关注。

对多数进行COS 的女性及其治疗医生来说,目标是通过IVF 最好在新鲜周期就获得一个健康活产婴儿。然而,COS 策略如何最好地引导这个共同目标达成,说法和做法在生殖中心间却是变化不同,甚至差异明显,原因在于许多医生COS 策略的基础不是随机前瞻实验,而是观察研究与经验。

总体而言,讲到COS ,多数医生认可COS 方案不该是"通用尺寸(one size fits all)",而应该是以病人为中心、把现有相关证据全部考虑进去得到的方案。这涉及对COS 最佳做法现存证据的掌握并理解与知道如何将这些最佳实践的证据整合到具体病人的治疗当中。

我们都知道,世界上第一例试管婴儿出生于1978年,是通过自然周期取卵获得的。1980年美国的医生和学者也开始通过自然周期取卵做试管婴儿,他们共对41名女性进行了自然周期取卵,最终却无一例获得怀孕。对方法进行反思和检讨后,他们决定用绝经期促性腺激素(hMG )刺激卵巢来改善取卵效率。1981年底,美国第一例试管婴儿伊丽莎白卡尔出生,其母亲在4天内用了7支hMG 促排卵,每天不超过150单位或2支hMG 。用这种方法,在1年内他们进行了55次腹腔镜取卵获得31个胚胎及7例怀孕。

促排卵仅用7支hMG ,用今天的标准看可以说是最低剂量了,现在常规促性腺激素(Gn)用量在每天150-300单位,要用9-10天。和1981年比,技术的进步还包括卵子成为胚胎及胚胎着床率的明显优化。这些进步使一些医生又倡导COS 中的最低Gn剂量,以降低卵巢过度刺激综合征(OHSS)风险、减少药物及监测费用、同时创造一个对病人友好(patient-friendly approach)的COS 方案。进一步,COS 中增加Gn 剂量是否会增加胚胎非整倍体和IVF 不良结局风险,仍然存在争议。但另一方面,试管治疗总体时间付出、高费用还有年龄相关的卵巢功能下降等都会导致另一些人在考虑COS 策略时更关注获取更多的卵子以备现在和将来使用。而对面临性腺毒性处理(如放化疗)、正常生育期要缩短的女性,更是提倡这种尽可能获得更多卵子的策略。

随着生殖生物学知识的改进、实验室及药理学的进步及通过IVF 生养孩子策略的不断完善,COS对IVF 结局的重要性更加受到关注。
因此,要讨论IVF 中COS 最佳做法的原理和现存证据。更具体的就是,要知道Gn 最适剂量、Gn使用时间及COS中的辅助处理 。还要讨论一些特殊临床情形可能会从具体的COS 方案中获益。如果实在缺乏证据,要提供对这一问题的专家意见,并整合个人和他人的临床经验。

今天,多数刺激方案Gn 启动剂量是150-300单位,每天一次,而225单位是多数病人最标准的起始剂量。许多医生使用年龄及卵巢储备指标,例如窦卵泡数(AFC )、抗苗勒管激素(AMH )水平及早卵泡期卵泡刺激素(FSH )和雌二醇(E2)等,对起始剂量进行调整。对可疑或证实为低卵巢储备的女性,一些研究已经证实每天超过450单位(6支)的剂量也不能导致产生更多的卵泡和更高的IVF 妊娠率。

总体而言,有三个基本的COS方案,包括激动剂长方案、拮抗剂方案及激动剂短方案(或称"点火"方案:flare protocol)。长方案在安排Gn 开始时间上有灵活性,特别是其变化方案的超长方案可特别适用于子宫内膜异位症患者;拮抗剂方案Gn 用量少花费少注射少,OHSS 风险总体降低,可用激动剂扳机避免OHSS ,特别适用于有超反应风险的女性,可随时或者黄体期开始使用此方案利于需要紧急生育力保存的女性;短方案可用于低反应女性。

除了COS方案选择,药物类型选择也要考虑。有高纯度的尿源性FSH 及hMG 和基因重组的FSH 。荟萃分析表明,就活产率而言,重组和尿源性制剂之间并没有统计学差异。其结论是Gn 选择应当考虑可及性、方便和费用。总体而言,COS 中是否加用hMG 或hCG 以提供一些LH 活性仍是讨论的话题。但临床上确实存在必须添加LH活性的情形,无论是用hMG 还是hCG的形式或者就是重组的LH。这些情形包括下丘脑性闭经、拮抗剂或者激动剂应用后LH 过度抑制等。至于触发卵泡最后成熟的hCG ,文献综述显示重组和尿源性hCG 之间没有差异。

COS 中如何给予Gn 也是要考虑的问题。一天一次使用和一天分次使用的结果数据是相互矛盾的,一些研究提示分次使用结果较好,其他研究提示单次使用效果好,还有一些研究认为没有区别。到今天,随着长效FSH 针剂corifollitropin alfa 的临床应用,这种争论恐怕就没有实际意义了。初步研究显示这种长效针剂的累积妊娠率与每日注射的重组FSH 相似。

有"最佳做法"模型或"通用尺寸"
(best-practice model or one size fits most )?

有医生提出"IVF最佳做法(best-practice approach to IVF)"可能是应该考虑的一件事。从理论上说,最佳做法模型就是从效益和效率两方面确定及塑造过程并完成。关于COS最佳做法,设想一个进行IVF的病人是处于这样的临床情形:32岁女性,正常体重和卵巢储备,无排卵功能失调。用这样的一个病例对美国IVF 项目进行调查,以图确定一个"共同做法(common practices)"。结果发现,对这样一个病人,多数医生的做法如下:检测患者卵巢储备,使用Gn 剂量递减方案,使用含FSH及 LH方案,当超排卵结果≤3个成熟卵泡时推荐取消周期,当两个主导卵泡直径≥18㎜时用hCG 扳机。虽然这样的结果是有帮助的,但是,这个调查中几乎没有COS共同做法得到确认:Gn启动剂量不一;选择Gn一天一次还是一天两次不同等。这项调查的发现不意味着COS细节对IVF结果不重要,而是提示有导致成功的许多COS策略。

32岁女性、正常体重和卵巢储备、无排卵功能失调,这样的病例是常见的,但不代表IVF 中的困难病例(tough cases),这些病例落在"通用尺寸"之外,例如低反应、有基础内分泌病或行COS-IVF 为生育力保存的女性。无论哪种病况,有些辅助用药或者处理可能会对具体的临床情况有所帮助。这些药物和处理包括:乳癌患者生育力保存的促排卵中用来曲唑和促性腺激素、预测和防止OHSS需要的个体化而不是标准化处理、卡麦角林用于预防OHSS 、PCOS 女性使用二甲双胍、低反应患者黄体期用雌激素准备、用激动剂完全代替绒促性素扳机,等。这些处理和药物的使用都有一定的临床数据支持,只是这种支持的力度可能有差别。

还有一些辅助处理受到推荐,不是基于比较好的临床研究证据而是基础科学研究的数据。包括:生长激素、辅酶Q10、DHEA (脱氢表雄酮)、皮质内固醇激素、静脉免疫球蛋白、阿司匹林和针灸。由于缺乏可用的支持这些药物益处的数据,并不提倡不加选择应用到进行IVF 的女性身上。

虽然一些医生推荐对低反应女性使用辅助用药和处理,但也有医生倡导对低反应者IVF的COS 使用低剂量Gn或者自然周期。原因是低反应者最大剂量刺激获卵数与自然或最低剂量刺激周期获卵数相似。对预期正常反应女性,考虑到费用、时间成本、与COS 相关的并发症(如OHSS )及也没有数据支持复杂COS 方案的必要性,因此,对一般人群女性进行COS ,有医生已经质疑自然周期或最低刺激的COS 是否就是对病人更友好的(patient -friendly)。

最近一篇考克兰综述的结论是,缺乏数据得出结论,就是不孕女性自然周期IVF 成功率与标准COS- IVF 女性相似。一些较小研究提示自然周期IVF 与取消率增加及低妊娠率相关。另一方面,作为支持COS 使用最低剂量Gn的理由是有动物实验数据显示,COS对胚胎的发育有负面影响,增加染色体异常风险。论及这个题目的人类研究数据稀少,但仍有一项研究提示Gn刺激增加染色体异常风险,且呈剂量依赖方式。然而,有2008年的报道,即使在非刺激周期,仍有36.4%的胚胎是非整倍体,类似的非整倍体结果也出现在2010年的非刺激周期中,在这项研究中,作者前瞻性地比较了同一女性来自非刺激周期和刺激周期的胚胎总体情况,发现非整倍体率没有差异。

除了上述COS 可能给予胚胎风险的不确定性和争论外,另一个关心就是COS 对内膜的损害从而影响新鲜周期移植胚胎着床。此外,一些IVF 医生倡导全部胚胎冻存方案,以后解冻移植以避免COS 导致的超生理状态及OHSS 危险,目前胚胎玻璃化冻存非常成功,这应该是一个合理考虑。而且,对生育力保存的女性、对只能通过ART获得孩子的女性、 对想最优化性价比的女性,从一个取卵周期中最大化累积妊娠率是可取的。这种策略可能增加OHSS风险,但是,随着避免OHSS 的方法越来越多,许多医生和病人喜欢这项策略。这些避免OHSS 的可选择得方法包括:暂停Gn应用、早扳机、激动剂扳机、低hCG 扳机、辅助卡麦角林治疗及全部胚胎冻存以后解冻移植等。

美国生殖医学会(ASRM)和欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)的一项联合声明讨论了"病人特异性的刺激"(patient tailored stimulation)。病人特异性方法应该是一个共同决策(SDM:shared decision-making )过程的结果。一篇由心理和交流专家撰写的综述,当有数个治疗选择而从医学角度说结果都类似,在此种情况下,作者倡导SDM。病人在选择之间的喜好是重要的,对于可能的风险、益处及权衡取舍,病人应该了解,并最后做出决定。

论及COS- IVF 问题的现有大量数据主要是针对大量的一般人群,但常有具体情况需要考虑,且关于生育孩子的问题,许多夫妇希望并期待个体化方案(individualized approach)。这篇文章说明了在共同决策过程中,医生必须解释要做的决定,可用的选项,注意病人对结果的偏好,从而制定治疗计划。这当然是每天的工作中我们都要做的事,但,类似决策辅助(Decision aids)这样的工具在处理病人过程当中是有作用的。已经有帮助病人决定究竟移植几个胚胎的决策辅助系统,但目前没有确定COS方法的类似的决策辅助系统。

总之,IVF 中有许多路径可获得成功的COS 。多数进行COS-IVF 女性可能每天的Gn 在150-300单位之间,不超过450单位。剂量的确定要考虑病人年龄及卵巢储备的某种标志物。150单位用于年轻卵巢反应好的女性,更高剂量用于年龄大及预期低反应的女性。关于COS 其他选择的许多数据即不令人信服,也得不出结论。COS 方案应该是以病人为中心的,丰富临床经验提供支撑的,并且有对已发表文献数据的持续的详尽深刻分析。

张云山
张云山 主任医师
天津市中心妇产科医院 生殖医学中心
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开