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转载 世界狼疮日,不必谈“狼”色变

杨敏 副主任医师 好大夫工作室 风湿免疫科
2017-05-10 1255人已读
杨敏 副主任医师
好大夫工作室

世界狼疮日——与“伊”话狼疮

作者|刘湘源

狼疮是一种可累及全身各系统的自身免疫病。狼疮患者常常谈“狼”色变,情有可缘,这毕竟是一种危及生命的疾病,如不积极治疗,5年生存率很低。

我与“狼”友们并肩战斗,浴血奋斗近30年,收获颇丰,收到了大量 “狼”友们的感谢信(是来信患者中所占比重最大的),由此得出不少经验,供广大病友和同行品味和参考。



狼疮是一种慢性病,凶险又复杂,应到正规医院就诊治疗

狼疮可累及全身任何脏器,尤其是肾脏、中枢神经系统和血液系统等,很易误诊误治,狼疮患者应到有风湿免疫科的正规大医院就诊。不少小诊所或“神人”经常误导患者,冠以“祖传”、“中医中药”和“除根”等名目,停用正规医院开具的所有药,仅用“秘方”,花钱不少,疗效甚微,还贻误最佳治疗期,最终导致患者死亡,类似病例比比皆是。

在此声明:狼疮的病情复杂多变,常出现一些意想不到的问题,需多学科联合诊疗,尤其离不开风湿免疫科大夫的诊治。很多药物不能随便停用,包括激素和羟氯喹等。



保持心情愉快有助于治疗的成功

据我的观察,狼疮患者往往很优秀,事业和学业上往往很成功,她(他)们多具备典型的狼疮性格,如多愁善感、苛求十全十美和爱钻牛角尖,看看她(他)们的手相,便知道是一个非常操心的人。

这些性格特点与发病多少有某些关联。所以,一旦得狼疮,需脱俗于世,不要苛求全面,保持心情愉快。平时多听听怀旧的音乐或基督教的“赞美诗”,会让患者的心情感到非常的平静和放松。



根据临床表现的严重性选择正确的药物

一般来说,无任何脏器受累,仅有关节炎、皮疹、发热和乏力等表现者,仅使用激素、羟氯喹和(或)甲氨蝶呤和(或)沙立度胺就够了,口服激素剂量往往为中等剂量[0.5mg/(kg.d)]。

而有一种或一种以上重要脏器的受累,则口服激素的剂量往往较大,需强的松1mg/(kg.d)以上,也许需激素和免疫球蛋白短期冲击治疗。

此外,还需联用一种免疫抑制剂治疗,包括环磷酰胺、霉芬酸脂、环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤或来氟米特等,其中,诱导缓解期主要用药,一线为环磷酰胺或霉芬酸脂,二线为环孢素、他克莫司或来氟米特,三线为利妥昔单抗。维持巩固治疗的一线用药主要为硫唑嘌呤或霉芬酸脂。

以上所有药物中,激素和羟氯喹应是所有狼疮患者治疗的基础用药,除非出现不可逆转性严重不良反应,否则一般不轻易停用。



免疫抑制剂的选择很有艺术

狼疮治疗选用最多的免疫抑制剂是环磷酰胺和霉芬酸脂,诱导治疗6个月后,才调整方案(除非3个月时病情明显恶化),疗效不佳时,可彼此互换。

1.年龄不同,用药不同

◆ 对于年龄较小,以后有生育要求,轻度肝肾功能不全,经济情况尚可的患者应首选霉酚酸酯,其主要优势是疗效与环磷酰胺冲击相似,但肝肾毒性、骨髓抑制、闭经、脱发和严重感染较少,且可逆转肾血管病变。

虽说霉酚酸酯不导致患者闭经,可保持生育能力,但对胎儿是有致畸性的,孕前至少停用6周(这是所有上市的免疫抑制剂中,停用时间最短的)。值得注意的是,国人霉酚酸酯所用剂量不能像国外那么大,应控制在每日2克以内。

◆ 对于年龄较大,已生育过孩子,无生育要求,经济情况不佳的患者应选环磷酰胺冲击,优选环磷酰胺小剂量冲击的EULAR方案(每2周1次,每次0.4-0.6g),因与大剂量环磷酰胺冲击的NIH方案(每月1次,每次0.8-1.0g)的疗效相似,而出现感染、闭经和胃肠反应少。

但不管哪种方案,在下一次冲击前,最好化验肝功能、血象和尿常规,及早发现可能的副作用如肝毒性、骨髓抑制、出血性膀胱炎和膀胱纤维化等。

◆ 对于重症狼疮(急进性狼疮肾炎,狼疮脑病等),为快速控制病情,在严密监测副作用的情况下,激素冲击同时,环磷酰胺可为0.2g静脉注射,隔日一次,或0.4-0.6g,每周1次。

如以上方案治疗7-10周无效,应换方案治疗。

如何避免副作用?

为防止长期使用环磷酰胺可能出现的肿瘤和膀胱纤维化等,环磷酰胺的总使用时间多控制在半年或总剂量在12g以内,以后换其他药物,或至少拉长间隔治疗。

环磷酰胺导致闭经的毒性越来越受到关注,30岁左右的女性所受损害可能最大(累积量8克即为危险剂量),年龄每降低1岁,危险剂量增加1克,年龄每增加2岁,危险剂量减少1克。

为确实保护卵巢功能,可使用假绝经疗法,用亮丙瑞林3.75mg(体重<50kg减半)皮下或肌肉注射,每4周1次,共3-6个月,在用环磷酰胺前2周开始用(不与环磷酰胺同时用,否则致卵巢损伤) 。

2.对于有关节症状和肾炎的狼疮患者也可选用来氟米特:

来氟米特诱发月经不调和胃肠反应的可能性低于环磷酰胺,但仍有一定的肝损害、白细胞降低、血压增高和体重降低。

3.对于V型狼疮肾炎或以血小板降低为主的狼疮可选用环孢素A或他克莫司。

环孢素A和他克莫司最大的优势是骨髓抑制少、孕期使用发生胎儿致畸概率低。环孢素A作用强度较低,但诱发高血压、牙龈增生、高尿酸血症和肾损害的可能性稍大,他克莫司作用强度较大,也有诱发肾损害和血糖高的风险,但其他副作用较少。

当肾功能不正常或肾病理有血栓性血管病(血管内皮增厚和血压增高)不选用这两种药。使用过程中,最好密切监测血药浓度。

4.对于有生育要求、肾间质病变突出的狼疮维持巩固期治疗可选用硫唑嘌呤。

硫唑嘌呤最大的优势是胎儿致畸性低和诱发肿瘤少,但有发生肝损害和严重骨髓抑制风险,如果事先检测功能性巯基嘌呤甲基转移酶(TPMT) 的基因多态性,根据该酶代谢情况选择用药及药物剂量,可以有效避免。



病情严重的狼疮患者,为快速获得疗效,可短期多靶点治疗

联合多种免疫抑制剂的治疗方案,主要分两种:

(1)以环磷酰胺为中心:联合甲氨蝶呤或霉芬酸酯或雷公藤多甙或来氟米特或FK506或环孢素A 或硫唑嘌呤或美罗华;

(2)以霉芬酸酯为中心,联合FK506或环孢素A或雷公藤多甙或来氟米特或美罗华。但是,霉芬酸酯不与硫唑嘌呤合用,因均阻断嘌呤合成,环孢素A不与FK506联合,均均属于神经钙调素抑制剂,为 T细胞早期激活的抑制剂。



狼疮合并血小板减少应按一定的流程诊治

1.首先要排除是否继发血栓性血小板减少性紫癜,因为本病较凶险,与其他原因所致的血小板降低的治疗有较大差别。

当病人出现出血、微血管性溶血性贫血、神经精神症状、发热和肾损害时,化验有中-重度贫血,网织红细胞升高,血浆游离血红蛋白增高,血片中可见有核红细胞及红细胞碎片,骨髓中红系及巨核系代偿性增生,而凝血检查基本正常,Coomb's试验阴性,ADAMTS13重度减低,则需要考虑继发性血栓性血小板减少性紫癜,首选血浆置换和血浆输注。

2.看是否合并有病毒感染,尤其是巨细胞病毒感染:

如患者有发热、转氨酶高、中性粒细胞降低和非典型性淋巴细胞增高,需要做MCV-PP65抗原和TORCH-IgM等检查,一旦证实巨细胞病毒感染后,激素剂量不是增加,而是减少,同时加更昔洛韦和免疫球蛋白。

3.排除可能的药物因素,很多抗生素和肝素均可能导致血小板降低,及时停用。

4.一旦确定是狼疮本身导致的血小板减少,应进行分型检查,区分Th2/B细胞(体液免疫,Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-10)还是Th1细胞(细胞免疫,产生IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-3等)介导的免疫性血小板减少还是兼而有之。

如果检查血中的γ-干扰素和白介素-2增高及流式细胞检测CD4+IFN-γ+双阳的T细胞增高,则提示为Th1细胞介导的免疫性血细胞减少症,可使用抗胸腺球蛋白、霉芬酸酯、他克莫司或氟达拉滨治疗;

如果检查抗红细胞、白细胞和血小板抗体增高或CD5+CD20+CD19+B1型B细胞比例增高或IL-4+CD4+双阳T细胞比例增高,提示为Th2/B细胞介导的免疫性血细胞减少症,可使用激素、免疫球蛋白、环磷酰胺或美罗华(总有效率80%左右)或长春新碱(1-2mg/w)治疗。

以上不管哪种机制导致的血小板减少,病情控制后均需环孢素3-5mg/kg.d(2-3周后有效)巩固治疗。

用糖皮质激素联合丙种球蛋白的疗效比单用糖皮质激素或丙种球蛋白好,血小板恢复正常所需的时间短。免疫球蛋白可快速提升血小板数量,但不能从根本上治疗血小板减少,作用持续3-4周,需其他药物维持疗效。

还可使用达那唑400-800mg/d(2-12周后增高)、羟氯喹、脾脏切除术或自体造血干细胞移植等其他方法。

对于有危及生命的重度顽固性血小板减少者可使用促血小板生长因子,这类药物包括重组人白细胞介素11(巨核粒)、重组人血小板生成素和血小板生成素受体激动剂[罗米司汀(Romiplostim)和艾曲波帕(Eltrombopag)]。



狼疮孕期一定需要服用药物,而非停用药物

狼疮患者妊娠一定是狼疮病情稳定至少6个月以上,且肌酐清除率在50 ml/min以上,最好由风湿免疫科和妇产科至少每4周评估一次。

为防止病情复发,一定要使用羟氯喹和(或)小剂量激素,孕早期病情复发,建议做人工流产,而孕中晚期复发,则可激素剂量加大,并使用对胎儿毒性较小的硫唑嘌呤或他克莫司或环孢素A。为防止先兆子痫风险,可加小剂量阿司匹林。有确定的抗磷脂综合征,还需要使用预防剂量或治疗剂量的低分子肝素。



对于病情无活动的持续蛋白尿应考虑用抗凝药和ACEI和(或)ARB类药

因为很多研究发现,顽固性尿蛋白可能与肾小球内血栓形成有关,尤其是曾有肾病综合征并白蛋白<20 g/L,持续抗磷脂抗体存在时。需用阿司匹林和低分子肝素等。

而ACEI和(或)ARB能改善肾小球功能,有助于降低尿蛋白,当24小时的尿蛋白在0.5g以上时,用ACEI/ARB均能减少30%尿蛋白漏出,并显著延缓肾脏病进展。某些顽固性尿蛋白患者,使用中药如雷公藤、黄芪或黄葵胶囊,有助于降低尿蛋白。



辅助用药也不能忽视

骨质疏松:

用药过程中易出现骨质疏松,需注意以下几点:戒烟;避免摄入过多咖啡因和过多饮酒;增加含钙高食物;适当锻炼;避免跌倒;定期检查骨密度,一般半年到1年检查一次骨密度,一旦出现骨密度降低,则需要加用抗骨质疏松药。

常用抗骨质疏松药物除基础用药钙剂和骨化三醇外,还有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸钠,前两者是口服用药,需要空腹服用,多饮水,直立位服用,防止在食道停留引起食道炎,后者是静脉用药,每年仅用一次,对平时没有时间就诊的患者比较合适,它们均通过抑制破骨细胞来实现抗骨质疏松的。另外,还有一种促进骨形成的药物甲状旁腺素片段,严重骨质疏松者可以考虑使用。

高血脂:

低密度脂蛋白超过2.58 mmol/L(100mg/dl)]时,为阻止动脉粥样硬化,使他汀类降血脂药物。

多汗:

激素诱发的多汗使用六味地黄丸,顽固性出汗多使用玉屏风散。

皮疹:

外用喜辽妥或他克莫司或尤卓尔,同时口服羟氯喹+反应停+雷公藤(2片/日),服用中药羚羊角疗效好。

肺纤维化:

使用金水宝、百灵胶囊或乙酰半胱氨酸或吡菲尼酮。

免疫力低下:

使用激素和免疫抑制剂超过半年的狼疮患者,应进行免疫功能检查,如果免疫力低下,应考虑服用胎盘素或核酪口服液,对预防感染较好。

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杨敏 副主任医师

好大夫工作室 风湿免疫科

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