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王爱玲 三甲
王爱玲 主任医师
陕西省人民医院 妇科

宫颈上皮内瘤变(CIN)诊治进展

 

   宫颈上皮内瘤变(CIN)是一组与宫颈浸润密切相关的癌前病变的统称,包括宫颈非典型增生及宫颈原位癌。CIN反映了宫颈癌发生发展的连续过程,即宫颈非典型增生-原位癌.早期浸润的系列变化,各级CIN均有发展为浸润癌的趋向。对CIN及时、合理的诊治是阻断其癌变的有力措施。陕西省人民医院妇科王爱玲

1.宫颈癌是发展中国家最常见的妇科恶性肿瘤之一,在女性恶性肿瘤中发病率仅次于乳腺癌。其具有较长的癌前病变阶段,即宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia,CIN),应用细胞学、阴道镜和组织学检测,三阶梯技术规范化诊治管理宫颈癌前病变,可有效阻断CIN发展为浸润性宫颈癌。因此,早期筛查、诊断和治疗CIN,对防治宫颈癌极为重要。

2.筛查与诊断

1941年宫颈刮片被发明并引入临床进行宫颈癌筛查,明显降低了宫颈癌的发病率。20世纪90年代出现的液基细胞学,使筛查的敏感度进一步提高。近10多年,研究似发现了人乳头状瘤病毒(Human papilloma vires,HPV)高危型与宫颈癌的

密切关系,将HPV DNA检测用于宫颈癌的筛查,使筛查率提高到前所未有的程度。其次,阴道细胞学的诊断也得到了长足的发展。TBS系统替代了传统的巴氏分级法,其结果更有利于临床医生的处理。阴道镜检查在宫颈癌和癌前病变的诊断和处理中有重要地位。在CIN的诊断和处理上,可与阴道细胞学相互补充。规范的宫颈癌前病变和早期癌的处理提倡“三阶梯法”。即应用阴道细胞学和HPV高危型提供线索、阴道镜下寻找重要的活组织检查(活检)部位、病理结果指导临床处理。

2.1 宫颈刮片细胞学检查

1941年,美国病理学家发明了宫颈刮片检测宫颈癌细胞,现已成为常规的宫颈癌筛查方法。该技术用于人群普查,使浸润性宫颈癌的发病率下降了70%一90%。北美、欧洲等发达国家,浸润性宫颈癌的发病率已经极低。目前,宫颈刮片仍然是大部分国家和地区筛查宫颈癌的首选方法。然而位于颈管内的病变有时不易取到真正的宫颈刮片病灶标本,假阴性率较高(可达50.5%),容易漏诊;而且宫颈刮片只能判断疾病的性质,不能确定病变部位。

2.2液基薄层细胞学检查

传统的巴氏涂片的敏感度为40%一70%,假阴性率较高,其中大约50%一60%是由制片误差引起的。目前临床应用的液基细胞学技术有Thinpap和Autoprep两种。这两种方法的原理是,将宫颈细胞全部转移到装有特殊细胞保存液的溶液中。制片过程去除血液、黏液等干扰,避免细胞的过度重叠,提高了病变,尤其是高度病变的敏感度。1998年,薄层液基细胞学技术引入我国山西宫颈癌高发地区的现场普查。Thinpap识别高度病变的敏感度和特异度分别达到87%和94%。目前,该技术已在我国经济发达地区普遍使用。宫颈细胞学结果的报告方法也得到了改进。传统的巴氏分级法分为,I级:正常涂片;11级:可疑癌细胞;Ⅲ级:高度可疑癌细胞;1V级:癌细胞。报告显示的结果是对癌细胞的肯定程度,临床

医生的可操作程度较低。1995年,美国阴道镜检查与子宫颈病理学会(American Society for Colposcopyand Cervical Pathology.ASCCP)将巴氏分级法改为TBS系统。后者增加了对标本质量满意程度的描述,诊断性结果与CIN的相关性更密切,还可对发现的癌细胞和可疑的癌细胞进行分类。液基薄层涂片能更好地显示细胞形态变化的特征,对早期发现和诊断宫颈癌的癌前病变具有重要临床意义。其主要优点有:①液基薄层涂片克服了传统涂片固有的局限性,有效解决了涂片细胞丢失、涂片质量差等问题,可识别滴虫、假丝酵母菌、疱疹病毒和乳头状病毒等感染,比传统检测更实用、更具有临床价值。②统一标本可同时进行分子生物学检测,现在多数学者主张液基薄层涂片联合HPV DNA检测筛查宫颈癌,以提高诊断敏感度。其不足之处有:①液基薄层涂片通过对细胞学特征进行诊断,缺少组织结构特征;②由于取材和形态学观察的主观因素,可能会造成漏诊和误诊;③仪器、耗材价格昂贵,大部分医院和患者难以承受。

2.3 HPV DNA检测

HPV高危型与宫颈癌有密切的关系,99.6%的宫颈癌标本可以找到HPV基因片段。目前公认,HPV高危型是宫颈癌的始发因素。我国山西宫颈癌高发地区的试验发现,应用第二代杂交捕获技术,即可以同时检测13种高危型HPV的HC2技

术,发现宫颈高度病变的敏感度达96%。联合Thinpap细胞学检测,敏感度达到100%。检测HPV高危型的方法包括:PCR、杂交捕获技术和基因芯片技术。目前认为敏感度最高的仍是HC2技术。由于HPV DNA检测具有极高的敏感度,联合细胞学检查被认为是敏感度最佳的宫颈癌筛查方法。如果两者皆为阴性,则可延长筛查间隔时间。该检测方法的优点有:效率高,操作简便,敏感度、特异度和阴性预测值较高。缺点:①只能检测病毒负荷量,不能检出HPV病毒的具体亚

型;②对HPV的高流行及宫颈癌的低发病率特异度不高。所以,一般推荐用于30岁以上的妇女。

2.4阴道镜检查

应用阴道镜数字成像系统,由外向内观察受检者的外阴、阴道、宫颈;使用金属鸟嘴型窥阴器暴露宫颈,拭去宫颈表面分泌物后对准焦距,先低倍后高倍观察局部改变,绿色滤光片观察血管形态;用3%乙酸涂布宫颈表面,在l min内观察组织和血管变化,用碘试验了解病变范围,对镜下病变范围取点活检作病理结果比较。按ASCCP确定的名词进行阴道镜下诊断,即异常阴道镜像为醋酸白色上皮、白斑、点状血管、镶嵌、异形血管及碘阴性区。醋酸白色上皮(颜色从半透明白色至稍暗白)加点状血管,拟诊为CIN I;醋酸白色上皮(颜色污浊灰白)加镶嵌,拟诊为CIN II;醋酸白色上皮加点状血管加镶嵌,拟诊为CIN 11I。该法能

准确地确定病变部位,并可取组织进行病理检测,诊断性高;对临床诊断无症状的早期宫颈癌更有意义。阴道镜检查的优点:①检查费用适中,培训相对简单,无创伤,无痛苦,患者依从性高;②可直接观察宫颈病变部位和存在的相应的组织改变,在镜下较准确地提供活检部位,能早期发现CIN及宫颈浸润癌,镜下定点活检不但能将病变部位完全去除,还可以给予适当治疗,如激光、微波、电灼

或阴道上药等,有诊断与治疗双重作用;③CIN 11I及宫颈癌患者,可采用大块活检,用多点活检代替宫颈锥切术诊断,减少创伤。缺点:①检测诊断主要依据异常上皮及异形血管判断,较难掌控白色上皮、点状血管等的病变程度;②阴道镜是一种视觉技术,有赖于检查者严格的训练和丰富的经验,一般的炎性反应和HPV感染也可产生阴道镜异常图像,故诊断的敏感度高而特异度低;③阴道镜只能观察宫颈表面的变化,不能发现宫颈管内病变、细小病灶及宫颈深部癌,不易鉴别宫颈有无间质浸润及病理类型;④宫颈转化区暴露不满意,严重炎性反应或出血者,影响病变观察,再加上技术熟练程度及工作经验等因素的影响,易致漏诊;⑤郭艳利等研究显示,约1/2的患者存在阴道镜检查过度诊断的可能。

3 治疗

ASCCP有一套行之有效的CIN治疗指南。该指南充分考虑到不同级别CIN的自然病程变化和获得病理的可靠程度。而目前国内CIN的处理仍有待规范。

 

3.1 CIN I的治疗

未经治疗的CIN I具有较高的自然消退率和较低的癌变率,所以CIN I是否应该接受治疗目前争议很大。

3.1.1 定期随访2006年ASCCP对CIN I的诊治指南进行了较多修改,放宽了CIN的随访观察范围。在新指南中,无论不典型鳞状细胞/低度鳞状上皮内病变(ASCUS/LSIL)患者的阴道镜检查是否满意,定期随访细胞学检查是唯一的治疗方案。ASCCP随访建议有:①第6和12个月时重复细胞学涂片或第12个月检测HPV DNA,如细胞学涂片结果阳性,或高危HPV DNA阳性,行阴道镜检查。②如两次细胞学涂片结果为阴性,或1次高危HPV DNA阴性,可转为每年筛查。③也可采用在

12个月时重复细胞学涂片与阴道镜检查相结合的方法随诊。④随访过程病变自然消退的病例,推荐在12个月时重复细胞学涂片检查。

 

3.1.2破坏治疗CIN I 2年内自然转阴率大于60%,如果病情持续存在或进展,则需要采取干预措施。破坏性治疗是用冷冻、激光、微波等物理方法破坏宫颈表面组织,主要适用于阴道镜检查满意的CIN I患者。破坏性治疗不能保留组织标本进行病理学检查,故对活检漏诊的宫颈早期浸润癌存在一定风险,因此采用这些治疗前必须严格评估,要求宫颈管内病灶完全可以看见且无宫颈浸润。

 

3.1.3切除性治疗切除性治疗主要是指手术范围大的宫颈环形电切法(LEEP)活检术(电切深度为<10 nMn,宽度>碘染区外侧3 I姗;官颈管深度4 mln),适用于CIN I伴高危型HPV感染者;复发性或持续性CIN I;病变局限于宫颈外口的患

者,即使是CIN I但刮取宫颈管内组织(Endocervicalcurettage,ECC)阳性的患者,切除性治疗既可达到诊断和治疗的作用,还可避免切除过多的组织。

 

3.2 CINⅡ的治疗

由于CIN II病变大部分是持续或进展的,因此,对于CIN II一般需及时治疗。美国2003年阴道镜下活检组织学诊断的处理指南中,推荐阴道镜检查满意的患者可选择宫颈病变破坏治疗和切除宫颈,但阴道镜检查不满意的患者只能选择切除宫颈。

 

3.2.1 阴道镜检查满意的CIN II的处理目前一般认为,对此类患者破坏或切除陛治疗的疗效比较无显著差异。但是Noehr等指出,冷冻(刀)锥形切除术或LEEP术可增加患者早产及低体质量儿出生的危险,而激光气化治疗无上述危险,故未生育者应推荐后者;已生育者推荐选择切除宫颈。

 

3.2.2阴道镜检查不满意的CIN H的处理此类患者最好采用切除手术,由于患者宫颈管内情况在治疗前常不明确,一般要求切至颈管内2 cm以上。有数据显示,约7%患者切除术后标本显示浸润癌,所以建议对这类患者常规行术中ECC,如ECC阳性者需要再次行锥形切除术或密切随访,排除浸润癌。

3.3 ClNⅢ的治疗

3.3.1宫颈锥切术宫颈锥切术有冷刀、激光或LEEP。宫颈锥切术的治疗指征:①CINⅢ;②原位鳞癌;③原位腺癌;④微小浸润癌。宫颈锥切术的切除宽度应在病灶外0.5cm,锥高延至颈管2—2.5 cm,且要将鳞柱交界一并切除。近年来很多研究显示,早期浸润癌只要浸润深度不超过3 mm,且无血管淋巴间隙受累,都可以用此法治疗。若术后病理报告,切缘已很干净,没有肿瘤浸润,不必附加其他治疗,密切随诊即可。

 

3.3.2子宫切除术Ghaem—Maghami等发现,CIN患者行全子宫切除术的复发率为3%。但是此术仅适用于无生育要求的中老年CIN I一Ⅱ患者,无生育要求的CINllI患者同时合并子宫肌瘤、子宫脱垂等良性疾病,宫颈原位腺癌,镜下早期浸润癌,已完成生育的CIN III级患者,锥切之后切缘持续阳性,患者恐癌心理严重,个人意愿要求切除子宫者。全子宫切除术应作为常规术式,同时切除阴道

上端1—2 cm为宜;子宫切除前必须先行诊断性锥切,排除宫颈浸润癌的可能。

 

3.3.3药物治疗目前配合治疗CIN的药物主要包括:环氧酶.2抑制剂、鸟氨酸脱羧酶抑制剂二氟基鸟氨酸(DFMO)、维A酸类、叶酸、B-胡萝卜素、3.吲哚甲醇、质粒DNA ZYCl01a、MVAE2基因工程疫苗、热休克蛋白为基础的免疫治疗药HspE7,以及用抗炎药消除生殖道原虫、霉菌和微生物,治疗与CIN有关的炎症和HPV感染等。然而上述药物的临床价值还有待确定,不推荐作为常规治疗。

 

4  治疗后随访

宫颈锥形切除后1年内发现病灶称病灶持续存在;而在手术后连续3次宫颈细胞学检查均正常后发现病灶则称为复发。由于治疗后有一定比例的患者治疗失败或者复发,故主张任何级别经任何方法治疗后的患者均应接受密切随访。有学者认为如能严密随访,CINⅢ保守性治疗的适应症可扩大到切缘阳性患者。因此,在充分知情的前提下,可根据患者的年龄、生育要求、随访条件、个人意愿和其

他因素进行个体化治疗。

 

王爱玲
王爱玲 主任医师
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