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王斌 三甲
王斌 主任医师
上海市第九人民医院 手外科

为什么我的孩子会得先天畸形?畸形会遗传吗?

很多先天畸形患儿前来就诊时,父母总是充满疑问,一方面很想知道为什么我的孩子会得先天畸形,是不是我孕期接触到辐射、误服了药物或者得过感冒?另一方面又充满焦虑,我再生二胎,会出现同样问题吗?我孩子再生育下一代时,同样的情况会遗传吗?今天,我就来解答这些问题。首先,基因突变引起的先天畸形具有遗传性。如果出现以下情况,则很有可能遗传:1.你或你爱人家族里有亲属出现和你孩子同样的畸形。患病人数越多、每代人中都出现、不论男女都发病,则很有可能遗传;再生二胎或孩子再下一代,无论生男女,患病机率为50%。2. 从表现形式看,越是表现为双手双足对称,或两肢及以上同时发病,则遗传可能性越大。如果符合第2条,但家族里却从未出现过同样情况的患者,这种情况会遗传吗?这要从基因突变导致先天畸形的机理说起。每个人从受精卵分裂的那一刻开始,一生都在发生着基因突变。只不过正常人基因突变频率很低,并且绝大多数突变都落在不重要的基因区域,对健康没有影响。极少数人的基因突变恰巧落在功能性区域,就会影响正常基因功能,造成疾病。当有害突变发生在体细胞中时,会造成疾病,但不会遗传,比如癌症;当有害突变发生在父母的生殖细胞即精子或卵子中时,这个基因突变将遗传到胎儿,对胚胎发育造成影响,造成胎儿的先天畸形,这个突变和疾病也会从此代代相传。我们把第一个患病的个体称之为奠基者,其所携带的突变称之为新发突变。这种情况下,畸形会遗传给下一代。因此,不管有没有家族史,遗传性先天畸形的最终确诊条件是:1. 外周血基因检测得到明确已知致病基因突变的;2. 不明基因突变与家系先天畸形表型共分离的。对于后者,当具体致病基因突变不明时,我们可以通过分析一个遗传家系里所有患者和非患者的基因检测数据,将致病突变锁定到一个基因区域。凡是遗传了这段突变基因的,则是患者。只有当明确检测出致病基因突变或区域时,先天畸形的遗传性才能够确诊。如果上述情形都不符合,则遗传的可能性大为下降。但如果没有发生基因突变,孩子为什么还会出现先天畸形呢?这要从基因突变引起先天畸形的机理说起。人类胚胎发育到第五周时,原始肢芽出现,一系列基因严格的时空表达确保了四肢的精确发育。这个过程中的关键基因发生如果上述情形都不符合,则遗传的可能性大为下降。但如果没有发生基因突变,孩子为什么还会出现先天畸形呢?这要从基因突变引起先天畸形的机理说起。人类胚胎发育到第五周时,原始肢芽出现,一系列基因严格的时空表达确保了四肢的精确发育。这个过程中的关键基因发生突变,就会导致四肢畸形。如果这个基因没有发生突变,但它受到干扰,没能正确表达,同样会导致四肢发育缺陷。这些干扰可能是孕期接触的各种不利环境因素,包括病毒或细菌感染、发热、药物、X光片或CT检查的辐射等。一些环境因素与先天畸形的关系非常明确,比如孕期叶酸缺乏导致神经管畸形的发生率增加。但肢体畸形与环境因素关联性研究非常缺乏,目前尚没有明确结论表明某种畸形与某种特定环境因素有关。因此,我们迫切需要进行环境因素与先天肢体畸形相关性的大规模调查研究,希望在未来能像补充叶酸预防神经管畸形一样,降低新生儿先天肢体畸形的发病率。最后,先天肢体畸形如何做基因检测?我们的研究表明,特定基因突变往往导致特定畸形形式。根据患儿的表型,可以直接对最为怀疑的基因进行检测。比如说,HOXD13基因内15个丙氨酸重复长度的增加,可特异导致双手中指/无名指并多指、小指斜指、无名指斜指,以及双足无名趾/小趾并多趾。孩子如果表现出这样的畸形,可先直接检测HOXD13基因有无突变。如果双手拇指或小指多指,往往是GLI3基因突变;如果双手拇指多指且拇指为三节拇指,则很可能是ZRS序列发生了突变。但有时基因突变和表型的关系并非一一对应。比如同样的手足分裂畸形表现,有可能是TP63基因突变、10号染色体q24区段发生微重复、或DLX5/6基因附近发生染色体倒位造成。这时的基因检测就比较复杂,需要用多种检测方法来一一排除确诊。目前研究清楚的先天肢体畸形致病基因还只是少数。基因检测如何取样?对于遗传畸形,我们一般抽取4mL血,足够做数次检测及复核。对于体细胞突变导致的肢体局部增生性疾病,则需要像肿瘤一样做穿刺活检。样本采集后将由专业基因检测人员低温保存运输检测。检测结果及解读由专门的遗传检测实验室以及遗传咨询师进行。

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王斌
王斌 主任医师
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