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王彩虹

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性腺疾病

2018特纳综合征诊治专家共识(内分泌)

发表者:王彩虹 1196人已读

特纳综合征(Turner syndrome, TS)是最常见的染色体异常疾病之一,也是人类唯一能生存的单体综合征。TS典型临床表现为第二性征发育不全、原发性闭经、身材矮小、躯体畸形、不能生育等,还可伴发一系列内分泌异常如糖代谢紊乱、甲状腺疾病等。TS临床表型多样,涉及多个学科,为规范和提高内分泌医师对TS的诊治水平,中华医学会内分泌学分会性腺学组组织专家进行了专题讨论,制定本共识,以供临床参考。

定义

TS又称先天性卵巢发育不良综合征,由美国医师Turner在1938年首次描述,由全部或者部分体细胞中的一条X染色体完全或者部分缺失所致,患者卵巢被条索状纤维组织所取代,雌激素分泌不足,导致第二性征不发育和原发性闭经,此外还有身材矮小、内分泌异常及躯体畸形等多种临床表现。

流行病学

TS的外生殖器表型为女性,国外数据显示在活产女婴中的发病率约为1/2 500,活产婴儿的发病率约为1/4 000。国内相关数据尚缺乏。

病因学

TS的发生是由于在细胞减数分裂或有丝分裂时,完全或部分丢失1条X染色体,不同时期产生的染色体异常所产生的遗传效应不尽相同,临床表现主要取决于遗传物质的丢失量。在临床工作中,约半数TS为X单体型(45,XO),20%~30%为嵌合型(45,XO/46,XX),其余为X染色体结构异常。约99%核型为45,XO的胎儿在母亲孕早期或孕中期自然流产,而45,XO/46,XX嵌合体的胎儿病情相对较轻,易成活。X染色体数目或结构异常可导致矮小同源盒(short-stature homeobox-containing, SHOX)基因、致淋巴发育不良基因和致卵巢功能发育不良基因的单倍体缺失,从而产生矮小、特殊骨骼畸形、淋巴性水肿、颈蹼及卵巢发育不良等临床表现。

TS患者常伴发各种自身免疫性疾病,包括:
自身免疫性甲状腺炎(最常见)
1型糖尿病
自身免疫性肠炎等

目前认为可能的机制有:
(1)染色体的非整倍性诱发自身免疫性疾病;
(2)X染色体上可能包含大量自身免疫性疾病相关基因,当X染色体单倍体剂量不足时自身免疫性疾病的风险增加。

TS发生2型糖尿病风险较普通人群增加4倍,1型糖尿病风险增加1倍。可能与其向心性肥胖、久坐的生活习惯、染色体核型和Xp染色体单倍体剂量不足有一定关系。

TS的其他临床表现可能由X连锁遗传性疾病、基因组印记以及其他基因的单倍体缺失所致。

临床表现

一、原发性性腺发育不全
女性幼稚外阴,第二性征发育不能正常启动,乳腺及乳头无发育,乳距增宽。无阴毛及腋毛生长,原发性闭经。少数患者可有青春期第二性征发育和月经来潮,多见于嵌合体核型患者,但成年后易发生卵巢早衰。

二、身材矮小
大部分TS患儿矮小,宫内轻度生长滞后,出生时身长短、体重低,部分为小于胎龄儿;1~2岁生长缓慢;3~13岁生长明显缓慢,身长明显低于标准曲线;无青春期身高骤增;未经治疗的终身高较靶身高落后约20 cm,一般不超过150 cm。

三、发育异常
皮肤常有黑痣,多分布在面、颈、胸和背部,通贯手掌纹。头面部呈特殊面容,常有内眦赘皮和眼距过宽,塌鼻梁,偶有上眼睑下垂。有时耳轮突出,鲨鱼样口,腭弓高尖,下颌小,可伴牙床发育不良。易发生中耳病变,听力下降,常有传导性耳聋。常见颈蹼、颈粗短和后发际低。部分存在智力低下、语言障碍。

四、畸形
胸部呈盾性,部分患者有肘外翻、第4掌骨短、指趾弯曲、股骨和胫骨外生骨疣及指骨发育不良,偶见膝外翻和脊柱侧弯。17%~45%的TS患者合并心血管畸形,其中最常见的是主动脉缩窄、二尖瓣和主动脉瓣病变。30%~40%的TS患者存在泌尿系统先天性畸形,彩超常见集合系统畸形、马蹄肾和旋转不良。

诊断

一、产前诊断

胎儿TS可有胎儿形态学改变和解剖结构畸形,因此应用超声筛查TS具有重要意义。妊娠中期超声检查发现胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、胸膜腔积液、腹膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现提示有胎儿TS的可能性。有学者报道TS胎儿的母亲孕中期血清中的一些特异性蛋白可升高或降低,这些特异性生物标志物可能有助于产前诊断,但敏感性和特异性仍需进一步研究。新近报道的大规模平行测序和单核苷酸多态性靶向测序分析母体外周血DNA方法,在诊断包括TS在内的所有常见非整倍性染色体异常疾病方面显示出更高的敏感性和特异性。如果非侵入性检查多次或高度提示胎儿TS的可能,则建议母亲行羊水穿刺术检查染色体核型以明确诊断。

二、出生后诊断

97%的婴儿期TS筛查的原因是淋巴水肿和颈蹼,82%儿童期和青少年TS筛查的原因是身材矮小。尽管TS的确诊年龄整体在提前,大部分的TS患者出生后数年才被确诊,至成年时方被确诊者占38%。女性身材矮小、第二性征发育不全、特征性躯体发育异常提示TS可能。外周血染色体核型分析是诊断TS的金标准,需行30个标准细胞的核型分析;但是当高度怀疑TS而外周血核型正常时,应对机体其他组织进行基因检测。

1.病史:
询问患者母亲孕期彩超检查有无胎儿颈部囊性淋巴瘤、全身水肿、浆膜腔积液、颈项透明带或颈后部皮肤皱褶增厚等异常表现,出生时身长和体重,有无先天性心脏和肾脏疾病,每年生长速度,有无青春期身高增长加速,有无阴毛及腋毛生长,有无乳腺发育和月经来潮。

2.体格检查:
测量血压,视力和听力检查,有无TS相关的特殊容貌(颈蹼、肘外翻等),脊柱检查(排除脊柱侧弯或后凸畸形),髋关节脱位检查(0~4岁),测定身高、上下部量、指间距、体重和体重指数,乳腺、外生殖器Tanner分期。

3.辅助检查如下。
一般检查:肝、肾功能,空腹血糖,血脂。
性激素:LH及FSH在婴儿期及儿童早期即已升高,6岁前逐渐降低,其后在正常青春期年龄又再次升高;血雌激素水平低下。
甲状腺自身抗体及甲状腺激素:TS患者甲状腺自身抗体,如甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)、甲状腺球蛋白抗体(TgAb)阳性率明显增高,且阳性率随年龄增长而增加。抗体阳性的TS患者甲状腺功能异常例数远多于抗体阴性患者。若抗体和甲状腺功能无异常,每年复测1次。
生长激素:TS患者的生长激素分泌模式多正常;只有身高和TS患儿自然生长曲线差异显著的患者需要行生长激素激发试验。
心血管检查:心脏超声可见主动脉缩窄或扩张、二叶主动脉瓣、部分肺静脉异常回流等改变。青少年和成年人推荐心脏核磁共振成像(MRI)检查,MRI的优点是可以更完整和清楚地观察主动脉弓和胸主动脉,利于发现主动脉弓反转和主动脉夹层。心电图可见电轴右偏、T波异常、QT间期延长等非结构异常改变。高血压可累计25%青少年和50%成人TS,以收缩压和夜间血压升高为主。高血压是心血管事件的一个主要危险因素,每次就诊时都应测量血压,必要时行动态血压监测。
超声检查:肾脏可见马蹄肾、肾不发育、肾盂和输尿管异常及肾血管畸形等;子宫及双附件常见始基子宫或子宫小、卵巢未探及或呈条束状。
胃肠道检查:>4岁需筛查消化道人抗组织转谷氨酰胺酶抗体,应每2~5年筛查1次消化道疾病。
骨密度:骨量减少在TS患者中常见,与雌激素缺乏等因素有关,骨折发生率也明显高于同龄人。>18岁的患者需行骨密度检查测定。
遗传学检查:羊水细胞或外周血淋巴细胞染色体核型分析是诊断的金标准。约半数TS为X单体型(45,XO),20%~30%为嵌合型(45,XO/46,XX),其余多为X染色体结构异常。此外,5%的TS患者存在Y染色体物质,3%的患者存在染色体标志物(来源于X或Y染色体的片段)。当高度怀疑TS而外周血核型正常时,应该对机体其他组织进行染色体核型分析。

鉴别诊断

一、低促性腺激素性性腺功能减退症

由各种原因(肿瘤、组织增生症及先天性等)导致下丘脑促性腺激素释放激素和(或)垂体促性腺激素合成、分泌或作用障碍进而引起性腺功能不全的一类疾病。临床上也可表现为女性第二性征发育不全、生长障碍及青春期加速生长缺如,特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者可合并嗅觉障碍,但无TS特殊容貌。性激素检查提示促性腺激素(FSH和LH)水平低或正常,雌二醇水平低。

二、Noonan综合征

一种临床表现多样的遗传综合征,又称先天性侏儒痴呆综合征或翼状颈综合征,以特殊面容、身材矮小、智力障碍伴先天性心脏病、骨骼发育异常、出血倾向、淋巴管发育不良为特征,在新生儿中发病率为1/2 000~1/1 500。发病机制与大鼠肉瘤蛋白/丝裂原活化的蛋白激酶(RAS/MAPK)信号通路的相关基因突变,导致该通路异常激活有关。其与TS有诸多相似之处,如特殊面容、骨骼异常、身材矮小及低骨量等,但TS多为散发病例,无家族史,绝大多数智力正常和性腺发育不全;而Noonan综合征大多为常染色体显性遗传,有家族史,部分有正常的性发育。染色体核型检查对鉴别诊断有重要意义,Noonan综合征染色体核型正常(46,XX)。

三、营养状态、慢性系统性疾病对身高、青春发育的影响

过度节食、长期腹泻、肾病综合征、严重甲状腺功能减退症、肝硬化、炎症性肠病等病因会引起身高滞后和女性青春发育延迟。纠正营养状态或去除原发疾病后,身高和青春发育可恢复正常。

四、垂体性侏儒

除身材矮小外,无Turner综合征的特殊表现,且有正常性腺及第二性征发育。生长激素、甲状腺激素、性激素检测及染色体核型分析可鉴别。

五、46,XX型单纯性性腺发育不全

呈常染色体隐性遗传或散发性,部分患者是由于FSH受体基因突变而致病。临床表现、性激素改变和Turner综合征相似,但染色体核型为46,XX。

六、其他原因的高促性腺激素性性腺功能减退症

其他原因(自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗、半乳糖血症及感染等)导致的原发性性腺发育不良或功能衰竭,辅助检查亦提示性激素水平降低和促性腺激素水平明显升高。无Turner综合征的特殊面容和畸形,染色体核型分析正常。

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发表于:2018-04-23 06:54

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