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王东升 三甲
王东升 主任医师
青岛大学附属医院 胃肠外科

大数据与精准医疗时代胃癌诊治策略

2015-11-05 季加孚 青岛大学附属医院胃肠外科王东升

   随着数据存储能力与分析能力的发展,大数据的概念悄然兴起于各个领域。对全数据的分析,能够得到通过抽样数据无法得到的信息。随着基因测序、生物分析技术以及大数据分析工具的出现,医学被推人精准医疗的时代。2015年1月30日,美国总统奥巴马在国情咨文中宣布了精准医疗计划,拟在未来建立一个以个体基因、环境及生活方式等为基础的新兴预防与诊治方法。与此同时,我国也释放了将精准医疗上升到国家科技战略层面的信号。按照文献的定义,精准医疗是指以基因、生物标记物、表型或心理、社会特点为基础将相似临床表现的病人加以区分,在获得最佳疗效的同时降低不必要的副反应。遵循着这个原则,笔者认为,大数据与精准医疗时代下的胃癌诊治应在充分推广诊疗规范的基础上,通过对数据的分析,筛选手术、化疗、放疗及靶向治疗的获益人群,根据精确的诊断分期控制手术指征与范围,减少不必要的创伤及过度治疗,在各个环节上真正实现精准医疗。

  1.大数据与精准医疗时代胃癌的精准诊断与监测

  精准治疗离不开精准诊断,尤其对于恶性肿瘤而言,精准的诊断、合理的分期、准确的分型将与治疗方案、疗效及预后密切相关。一方面,科技的进步使传统的诊断水平有了提升,CT、内镜超声、磁共振成(MRI)以及PET-CT的综合运用让胃癌的诊断与临床分期准确度不断提高,诊断性腹腔镜与腹腔游离细胞学检测让部分病人避免了不必要的手术;另一方面,细胞与分子水平的精细化为精准诊断开辟了新天地,血液循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)、microRNA的检测与传统的肿瘤标记物相比,在胃癌的诊断与监测中显示出较好的前景,人表皮生长因子受体-2(human epidermal receptor-2, HER2)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)等靶点成为治疗前常规诊断的一部分,而去年发布的胃癌分子分型更进一步诠释了胃癌的异质性,为精准医疗提供了更广的平台。

  2.大数据与精准医疗时代胃癌的治疗

  在大数据与精准医疗的时代下,胃癌治疗的基础仍然是规范化治疗。通过大量病例的规范化治疗,积累临床数据、肿瘤样本后,通过大数据分析,对规范化治疗中出现的“特异性”病例进行基因组、mRNA组、蛋白质组分析探究,才能得到精准医疗的数据基础,进而指导临床治疗。

(1)早期胃癌的治疗早期胃癌的精准医疗关键

在于根据病人的个体因素决定治疗方式。目前,早期胃癌的治疗主要包括内镜手术、腹腔镜手术和开放手术三种方法。在精准医疗的需求下,早期胃癌治疗的重点在于在保证肿瘤根治的基础上尽量减少病人创伤,保留病人消化道功能。在此需求下,早期胃癌的内镜手术和腹腔镜手术将进一步发展。通过对病人临床特点、肿瘤生物学行为的深人分析,我们可以针对性地进一步筛选哪些病人肿瘤不易出现淋巴结转移,在现有内镜手术适应证的基础上进一步扩大适宜人群。同样,对肿瘤分子生物学行为的深人分析也可以识别出易出现早期转移的病例,对这些病人进行适当的扩大治疗以保证肿瘤根治。

腹腔镜手术方面,精准医疗要求尽可能减小手术范围。随着技术的进步,荧光显像、前哨淋巴结显像等技术开始应用于腹腔镜手术。早期胃癌淋巴结转移一般较少,转移范围较小,而如何识别需要清扫的淋巴结是未来发展的方向。随着这些新技术的应用,术中根据病人的临床特点、肿瘤生物学特点和术中显像标记等因素进行个体化的淋巴结清扫将成为可能,进一步减少对病人的创伤。

(2)局部进展期胃癌的治疗手术治疗和围手术期综合治疗仍然是局部进展期胃癌治疗发展的主要方向

手术方面,现有临床研究已经规范了淋巴结清扫范围为D2淋巴结清扫,而精准医疗的需求是否会对这一观念提出挑战?在其他肿瘤如乳腺癌中,已经将淋巴结微转移的概念应用于临床,而在胃癌研究领域,这一概念还未得到验证。但是,部分临床研究已经证实阴性淋巴结清扫的数量会影响病人的预后,这是否提示被我们判定为阴性的淋巴结中存在着肿瘤的微小转移灶?因此,缩小淋巴结清扫范围的设想首先要求淋巴结病理检测手段的进步,即能够真正识别没有肿瘤细胞转移的淋巴结。在此基础上,结合目前标准手术范围,积累大量数据后,才有可能进一步分析现有的淋巴结清扫范围是否合适。除淋巴结清扫外,胃癌的手术途径也会出现新的发展。目前局部进展期胃癌的手术途径以开放手术为主,腹腔镜手术方兴未艾,机器人手术也开始兴起。现有临床研究仍在探索腹腔镜手术和机器人手术在局部进展期胃癌中的适应证,距离临床规范化应用仍有一定差距。腹腔镜手术和机器人手术为胃癌手术的精准化提供了契机,视野放大、精细操作等优势使得手术操作的精准医疗成为可能。但是,在目前现状下,我们的工作重点仍是明确这些新技术的适应证,防止新技术的盲目应用,首先形成规范,在规范的基础上积累数据,进而达到精准的要求。

  围手术期综合治疗是局部进展期胃癌治疗发展的重中之重。目前,化疗仍是围手术期治疗的主要方式,而放疗、靶向治疗、免疫治疗等其他治疗模式也开始向这一领域探索。精准医疗对胃癌围手术期综合治疗的核心要求是判断哪些病人能够从不同的治疗模式中获益。新辅助治疗方面,治疗的目的在于结合手术达到根治的目的,要求治疗切实有效,肿瘤能够缩小或降期,进而延长病人生存期。因此,精准医疗时代新辅助治疗关键在于识别病人肿瘤对特定治疗的反应。我们现在常用的影像学评价标准如实体瘤的疗效评价标准(RECIST标准)等仍较粗略,远不能满足精准医疗的需求。功能影像学的应用目前是研究热点之一,通过PET、CT、核磁弥散加权成像(DWI)等技术,在治疗开始后数天内进行评估,判断肿瘤代谢、功能等是否受治疗影响,进而在治疗早期判断治疗能否起效,防止无效治疗的过度应用。随着功能影像学、分子影像学等新的影像技术不断进步,胃癌新辅助治疗的疗效评价将迎来新的时代。辅助治疗方面,精准医疗重点在于识别术后容易出现复发、转移的病例。通过分子生物学的深人分析,对高危病人进行识别,进而对这些病人适合接受的治疗模式、药物等进行评估,根据评估结果针对性地选择个体化的最佳治疗组合及随访方案,以达到最佳疗效,同时减少不必要的术后治疗。而对于识别出的低危病人,则需要根据大数据积累制定的个体化随访方案进行定期复查。对于按照既定方案治疗及随访规程中出现的异常病例,进行更深人的临床、病理、分子生物学研究分析,以探究仍没有被发现或重视的新的标记物,以不断补充我们对胃癌的认识。

  (3)晚期胃癌的治疗在精准医疗的范畴中,靶向治疗因具有明确的治疗靶点而成为其最具有代表性的应用。对于胃癌来说,目前应用主要集中在晚期病人

  根据文献的研究结果,HER2相关的曲妥珠单抗、血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)相关的雷莫芦单抗(ramucimmab)及我国拥有自主知识产权的阿帕替尼(apatinib)已临床应用于晚期胃癌的治疗中。除了上述药物之外,表皮生长因子受体(epidermalgrowth factor receptor,EGFR)相关的帕尼单抗、西妥昔单抗,VEGF相关的贝伐珠单抗却没有取得阳性结果。靶向治疗难以取得显著生存获益,其中一个重要原因是具有特定靶点突变的病人在整体人群中所占比例太少,如人成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)、KRAS、表皮生长因子受体(EGFR)、ERBB2和MET基因突变分别占所有胃癌病人的9.0%、9.0%、8.0%、7.0%和4.0%。在目前已经存在多种靶向药物可供选择的基础上,对每例病人筛查所有的靶点显然是不经济的,通过找到相对便捷的方法对病人进行分类,从而更有针对性地对病人进行检测,成为实现精准医疗的重要途径。

  从2005年开始,美国国家癌症研究所及国家人类基因组研究所为了更好地理解癌症的分子基础,并协助制定新一代的诊治策略,启动了癌症基因组谱计划(The Cancer Genome Atlas,TCGA),并于2014年7月完成了胃癌的分析,最终根据DNA、RNA及蛋白质组水平的分析结果,对得到的所有数据进行整合分析,将胃癌分为4型,分别为EBV型、微卫星不稳定型、基因组稳定型和染色体不稳定型。各型之间具有特异的靶点突变,并且和临床特征具有一定的对应关系。如染色体不稳定型病人中ERBB2突变频率达到24%,而基因组稳定型胃癌中73%为Lauren弥漫型胃癌。既往根据Lauren分型、肿瘤位置进行划分和靶点基因突变的关系并不确切,现在的TCGA分类方法有助于对进一步富集靶点突变的病人,提高筛查效率。例如针对目前热门的免疫治疗,TCGA的数据发现EBV型胃癌中PD-L1/2扩增占到15%,提示对于该类病人,筛查免疫治疗相关靶标具有更大的意义。

  对于晚期胃癌来说,靶向治疗只是整体治疗模式中的组成部分之一,如何在化疗、靶向治疗、手术、放疗等多学科治疗模式下找到针对个体病人的最优治疗成为精准医疗时代的重要挑战。然而,晚期胃癌病人组成复杂。即使分期相同,但腹腔内淋巴结播散、肝转移与多脏器转移的病人显然具有不一样的生物学特性,经过不同药物治疗后的病人也具有自己的特点。明显的差异性使随机对照研究面临一定局限。通过纳人临床数据,以大数据的方式来判断病人对药物的反应可能成为未来的研究方向。

  同时,随着对于晚期胃癌了解的不断深人,对于特定病人的治疗模式也有了一定进展,呈现越来越精准的趋势。在化疗药物的选择方面,过去发现临床特征和药物应用方面存在一定关联,如对于腹膜内播散转移的病人,腹腔内联合静脉给药的方式具有更好的疗效。但对于大多数病人,往往难以根据自身临床特点选择相应化疗药物,只能依据化疗评效来评估每一个方案的有效性,这样病人可能面临经历多个无效化疗方案的痛苦。而与之相比,人源化移植瘤模型(pa-rent-derived xenograft,PDX)可能会对药物选择提供更加精准的参考。通过将新鲜肿瘤组织植于裸鼠皮下成瘤,建立可保持原病人生物学特性和药物敏感性的模型,从而提高化疗有效性。但目前该技术还存在一定局限性,如花费较高、成瘤时间较长等。除了药物治疗外,其他的治疗方式也呈现出越来越个体化的趋势。传统意义上认为对于晚期胃癌病人,手术主要为姑息性治疗手段,而随着对病人的精确划分,目前认为外科治疗对于部分晚期胃癌病人同样可以达到延长生存期的效果。如针对腹腔游离细胞学阳性、远处淋巴结转移、肿瘤负荷较小的肝转移病人,手术有望在有效的全身治疗基础上进一步延长病人生存期。随着晚期病人临床数据的不断完备,基于数据分析从而决定个体化治疗方式有望为该类病人进一步改善生存提供希望。

  3.展望

  在大数据时代,疾病诊疗将通过从既往数据中寻找每个个体所匹配的案例,为临床决策提供参考。然而,对于胃癌来说,目前主要焦点在于缺乏足够的有效数据。解决方法一方面是对临床行为进行规范,从规范的诊疗行为产生可应用的数据;另一方面,改善数据采集流程,使之与临床医疗服务过程有机结合。对于基础研究来说,目前各单位均重视样本的采集与保存,并应用多个平台的检测方法,有望形成过去无法设想的海量数据。只有在产生足够数据的前提下,大数据的开发应用才得以成为可能,这将是未来开展精准医疗的基石。

我国胃癌病人与欧美国家病人存在着较大差异,通过研究找到基因及患病特点十分必要。平台的建立与样本、数据的共享将是决定精准医疗发展的关键。在2015年的全国胃癌学术会议上,15家肿瘤专科医院宣布组建精准医疗联盟,为恶性肿瘤精准医疗在我国的发展创造了契机。今后,精准医疗将不断被各方重视,配套政策也将推出,医院间、区域化乃至全国的合作将常态化。


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