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王法刚 三甲
王法刚 主任医师
山东省立医院 整形美容外科

婴幼儿血管瘤的发病机制研究

血管瘤是婴幼儿最常见的良性肿瘤之一,是一种以血管内皮细胞增殖为特征的真性肿瘤。发病率为1%~2%,女多于男,有种族差异,且在早产儿中,低出生体重是其发病的危险因素。小儿血管瘤具有独特的生命周期,临床上通常分为三期:增生期、静止期和消退期。多表现为出生后2~4周被家长发现肿物,4周~1年内快速生长,1年后停止生长并逐渐缩小直至完全或基本消退。
目前,小儿血管瘤的具体发病机制尚不完全清楚,以下主要从血管瘤增殖及退化演变机制综合论述:

(一)血管内皮细胞
血管内皮细胞过度增生是血管瘤最具特征性的病理改变。体外实验证实,血管瘤超微结构中内皮细胞基底膜呈多层结构,说明内皮细胞增殖、合成、分泌功能十分活跃。处于增生期的血管瘤内皮细胞呈幼稚状态,具有极强的增殖能力,血管内皮生长因子过度分泌,刺激内皮细胞增生,导致毛细血管畸形增多,交错堆积,出现瘤样改变。随着血管内皮细胞成熟,其增殖能力减弱,血管瘤进入静止期和消退期。糖蛋白CD31和vWF因子(von Willebrand factor)为成熟的内皮细胞特异性的表型,二者在增生期血管瘤内皮细胞表达明显低于消退期,说明增生期血管内皮细胞尚未发育成熟,因而内皮生长因子处于继续发育期,增殖能力强,表现为血管瘤快速增长。
另外研究发现,血管瘤内皮细胞凋亡在增生期持续低水平,而消退期其数目可达增生期的5倍多。表明:患儿2岁以后高水平的细胞凋亡可以抵消细胞的增殖,这即是血管瘤开始消退的标志。

1、内皮祖细胞
有学者认为,血管瘤中内皮细胞团均来自同一个”祖细胞”的克隆;且认为当内皮祖细胞的前体细胞有缺陷时,可通过某个基因突变导致一个或多个控制内皮细胞生长的基因失调,从而引发内皮细胞克隆性增殖;而另有学者认为,内皮祖细胞可能来源于胎盘组织,在妊娠和胎儿分娩的过程中,内皮祖细胞嵌入到胎儿组织从而引起新生儿血管瘤,或通过诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF),生成其他的血管生成因子和降解基底膜并侵袭到周围组织中去,从而促进胚胎内皮细胞激活并引起连锁反应,直至生成血管瘤。

2、肥大细胞
研究表明,肥大细胞在血管瘤增生期、静止期、消退期表达均增多,但在退化期数目最多。故认为肥大细胞在退化期能抑制血管瘤生长、促进其消退,这可能与肥大细胞释放干扰素、转化生长因子(transforming growth factor,TGF)-β1等血管抑制因子和凋亡相关蛋白有关。由此推断肥大细胞在血管瘤发生、增生和消退中的作用可能具有双重性,其作用由其释放的血管增殖和退化相关因子相互拮抗,从而决定其最终所表现的生物学效应。

(二)细胞因子及其信号转导途径
1、细胞增殖相关因子
对血管瘤增生过程起促进作用的细胞因子主要有:血管内皮生长因子VEGF、酸性成纤维母细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维母细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子-α、β(TGF-α、β)、环氧化酶(COX)、血管增生素和血小板衍生内皮生长因子(PDECGF)等。
(1)VEGFVEGF是目前认为最直接参与诱导肿瘤血管形成的因子之一,是一种糖基化分泌性多肽因子,属于血小板源性生长因子(PDGF)家族。又称血管通透因(VPF)。相对分子质量约为48000,其生物学功能主要为:
①促进血管内皮细胞的增殖;
②增加血管的通透性;
③促进血管支持物的生成;
④抑制肿瘤细胞的凋亡。
目前已发现内皮细胞表面有VEGF受体。体外实验表明:VEGFmRNA在血管瘤增殖期高表达,考虑VEGF可能在增殖期通过其促有丝分裂活动而刺激内皮细胞增殖。且VEGF的促有丝分裂活动只对内皮细胞增殖有意义,而不能影响血管平滑肌细胞。此外,有研究表明VEGF可通过产生内皮一氧化氮合酶,增加一氧化氮而引起血管扩张。并通过与其受体结合改变血管内皮细胞基因表达方式,促进基质金属蛋白酶的合成,综合调节血管生成。
(2)bFGF又称肝素结合生长因子(HBGF),广泛分布在血管内皮和腺体平滑肌。在胚胎发生过程中,bFGF能诱导中胚层的形成。有实验通过原位杂交方法证实bFGFmRNA在血管瘤增殖期大量表达,而在退化期表达甚少。并证实bFGF除了作为有丝分裂原刺激血管内皮细胞分裂增生外,还能促进其迁移,进入细胞外基质形成毛细血管样管状结构。也可在进入细胞外基质前释放蛋白酶原激活剂和胶原酶降解基底膜。
(3)TGF TGF最初由肿瘤细胞分离出来并证明可诱发小鼠纤维母细胞向其它细胞类型转化而得名,有TGF-α和TGF-β两型。其中TGF-β在血管形成中发挥不同的作用。通过给新生小鼠体内注射TGF-β发现其可以诱导肉芽组织新生血管产生和胶原形成,其机制可能是TGF-β通过趋化作用吸引单核细胞向注射部位游走并释放TNF-a而产生的。另外TGF-β可通过抑制血浆酶原激活剂来调节细胞外基质的蛋白水解以及细胞外基质如胶原和纤维粘连蛋白(FN)的产生。根据不同培养条件,TGF-β可抑制血管内皮细胞增生或促进内皮细胞形成脉管状结构。有新近研究证实TGF-β能激发肥大细胞对bFGF的表达而促进血管内皮细胞增殖及新生血管形成。
(4)COXCOX存在COX-1和COX-2两种异构体,COX-2是一种诱导型酶,在生理状态下多数组织内不易检测到,只有在细胞因子、内毒素、白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤促进剂及癌基因等促分裂剂的刺激下才能在某些细胞内迅速产生,并与肿瘤血管形成有密切关系。目前研究发现,COX-2及其主要催化产物前列腺素E2 (PGE2)可通过促进VEGF的表达,从而诱导肿瘤血管的生成。COX-2在肿瘤血管生成中的作用包括:
①其催化产物类花生四烯酸类物质能直接刺激血管内皮细胞迁移和生长因子诱导的血管生成;
②可增加促血管生成因子VEGF 的表达;
③可潜在地通过刺激bcl-2和Akt的活化,抑制内皮细胞凋亡的能力。
(5)其它血管生成因子:如PDGF能刺激血管内皮细胞增殖,促进血管形成,且具有化学趋化作用。表皮生长因子(EGF)能刺激内皮细胞增殖、移行。另外,一氧化氮(NO)可能与血管瘤形成有关。

2、细胞退化相关因子
血管生成抑制因子按照作用的特异性不同可分为两大类:一类是特异性作用于内皮细胞的血管生成抑制因子,包括各种大分子蛋白前体的酶解片段;另一类是非特异性作用于内皮细胞的血管生成抑制因子,包括细胞因子、含TSP1 型重复模序的血管生成抑制因子、金属蛋白酶组织抑制剂( tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)、丝氨酸蛋白酶抑制剂与抑癌基因产物。 肿瘤坏死因子(TNF)和某些粘附分子如血管细胞粘附分子(VCAM-1)、E-选择素是重要的血管形成抑制因子。
(1) TNF-α是由激活的巨噬细胞分泌的多功能肽类因子。缺氧是巨噬细胞释放TNF-α的原因之一。TNF-α被认为是一种抗血管生成因子,有学者通过小鼠实验表明IL-12能上调TNF-α表达而引起肿瘤血管内皮细胞凋亡,且TNF-α能抑制肥大细胞表达bFGF而激发的血管内皮细胞增殖。
(2)粘附分子家族中,人们研究出细胞间粘附分子(ICAM-3)在血管瘤增殖期高表达,可能与血管形成有很大关系。而血管细胞粘附分子(VCAM-1)和E-选择素在退化期高表达,可能与血管内皮细胞分化有关,即通过刺激内皮细胞成熟抑制血管形成。

3、信号转导途径
血管瘤的自发增生与消退是血管瘤内皮细胞增殖与凋亡的外在表现,两者既受细胞外信号的调控,又受细胞内信号转导级联反应的调控,细胞内外信号共同作用,精细地调节着血管内皮细胞的增生与凋亡。各种血管内皮细胞生长促进因子及抑制因子的表达及减少均受着严密的细胞之间及细胞内信号转导途径的调控。(三)遗传与变异对双胞胎的研究表明血管瘤并不具有遗传特性。然而,研究发现有超过3/5的家族性血管瘤患者存在基因突变,其突变基因可以确定在染色体5q的一个片段上。这个区域包含3个与血管生长有关的基因:编码血小板源性生长因子受体β(PDGFRβ)、编码成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)和编码VEGF 受体3FLT4(VEGFR3)。这些基因靶位的上游或下游发生突变都能产生相同的效果。 基因芯片分析提示:血管瘤组织与正常组织共有249个差异表达基因,其中下调基因122个,上调基因127个。上调基因主要与细胞增生、血管形成、免疫细胞的黏附、细胞周期相关蛋白等有关;下调基因主要与细胞凋亡、肿瘤抑制等有关。提示:细胞增生相关基因的上调与凋亡相关基因的下调,导致细胞增生与凋亡失调,可能是引起血管瘤发病的根本原因。目前与血管瘤发生发展相关的基因有:Rb及P21、p16、Caspase-3、Caspase-9、survivin等。

(四)细胞外基质及基质金属蛋白酶
细胞外基质是存在于细胞之间的动态网状结构,由胶原、蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质组成,为抑制肿瘤生长的天然屏障。目前研究显示,与血管瘤的增殖及退化相关的主要有层粘蛋白(LN)、纤维粘联蛋白(FN)及玻连蛋白(VN)等,均可通过其表现整合素而直接影响内皮细胞对血管生成因子的反应,从而影响血管瘤的生长、消退。 基质金属蛋白酶(MMPs)是一类依赖金属离子锌并以细胞外基质成分为水解底物的蛋白水解酶,能降解细胞外基质,引起肿瘤的增殖和转移。实验证实,MMP-9在增生期血管瘤内皮细胞的表达明显高于消退期血管瘤内皮细胞及正常组织,说明MMP-9在血管瘤生成尤其在降解基底膜的过程中发挥了巨大的作用。且MMPs抑制剂可以明显抑制血管瘤的生长。

(五)雌激素及其受体
雌激素作为一种促有丝分裂原,通过与胞核内的雌激素受体(ER)结合,引起构象改变,作用于转录辅助因子,导致特异性基因转录水平的变化,促进细胞DNA、RNA和蛋白质合成,从而刺激细胞分裂增殖。临床实践表明,血管瘤生长与雌激素水平有关。妊娠时发生的血管瘤,在分娩后常自行缩小、消退;而在月经前反复增大的巨大皮肤血管瘤,在子宫、卵巢切除术后血管瘤症状明显改善;均表明雌激素与血管瘤之间可能存在着某种关系:体内雌激素水平的变化可能影响着血管瘤的发生、发展。实验显示血管瘤病人血清雌二醇水平明显高于血管畸形,及小儿血管瘤组织中雌激素受体表达水平升高,于增生期血管瘤中明显升高,于消退期血管瘤中明显减少,而在血管畸形及正常皮肤血管则缺乏。表明:雌激素在多种生长因子或酶的参与下,通过与雌激素受体特异性结合,从而促进血管瘤内皮细胞的增殖。
总之,血管瘤的发病可能是一个多因素多环节调控下的复杂过程。目前,对血管瘤发病机制的研究在某些阶段已取得不少进展,但其具体病理机制仍不完全清楚。小儿血管瘤虽然是良性肿瘤且大部分能自然消退,但病程难以预测,消极的等待观察将对患儿家长产生巨大的心理压力。能否提前干预其快速生长或促使其早日消退,进而实现靶向治疗,仍需对其致病机理作进一步的研究及探讨。

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王法刚
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