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王红霞 三甲
王红霞 主任医师
上海市第一人民医院 肿瘤科

从1例晚期前列腺癌治疗过程看 改变在“一线”之间

来自 中国医学论坛报今日肿瘤 以下内容刊自《中国医学论坛报·肿瘤周刊》1月8日B4B6版。上海市第一人民医院肿瘤科王红霞

病例提供者

上海交通大学医学院附属仁济医院王红霞

参与讨论专家

上海交通大学医学院附属瑞金医院王红霞

上海交通大学医学院附属瑞金医院薛蔚

上海市第十人民医院许青

复旦大学附属肿瘤医院戴波

复旦大学附属华东医院孙忠全

山东大学齐鲁医院王秀问

病历简介

患者男性,52岁。主诉:胸肋区疼痛3个月,加重伴腰背及右髋部疼痛1个月。2012年初出现胸肋区疼痛,外院B超及X线片未见异常,拟诊带状疱疹后遗症,予止痛治疗后好转。2012年3月全身多处骨痛,以腰背及右髋部疼痛明显,伴右下肢麻木,排尿不畅,偶有血尿。在外院接受治疗。2014年4月来我院就诊。结合B超、CT和正电子发射体层摄影(PET)-CT、病理检查结果诊断为:前列腺癌(TxN1M1b)Ⅳ期,多发骨转移及腹主动脉旁和两侧髂血管旁淋巴结转移。自2012年4月26日起给予戈舍瑞林(3.6 mg、q28d)+比鲁卡胺(50 mg、qd)+氯膦酸二钠(800 mg、bid、po)治疗至2013年5月。期间前列腺特异性抗原(PSA)从就诊时的589.0 μg/L(2012年4月)降至最低达0.37 μg/L(2012年11月)。2013年5月,暂停比鲁卡胺口服。停止比鲁卡胺后3个月后复查PSA为22.29 μg/L(2013年7月)。开始调整用药。换用戈舍瑞林(3.6 mg 、q28d)+氟他胺(250 mg 、tid)治疗。1个月后复查PSA为16.3 μg/L。2013年11月换为戈舍瑞林+磷酸雌莫司汀(280 mg、bid)治疗4.5个月,期间PSA稳定。2014年4月,在磷酸雌莫司汀基础上添加比鲁卡胺治疗,但PSA 水平未见降低。治疗1个月后停药。2014年5月,改用多西他赛(140 mg、d1)+磷酸雌莫司汀(Q21d)×4,联合唑来膦酸注射液(4 mg、Q28d)治疗。副作用为指端麻木,乏力。8月,改为多西他赛(140 mg、d1)+泼尼松(5 mg、bid、口服、Q21d×3,联合唑来膦酸注射液(4 mg、Q28d)治疗。2014年11月胸CT平扫示椎体、双侧部分肋骨及肩胛骨多发成骨性转移,伴右侧肩胛骨骨折,与前片(2014年5月)相仿。骨扫描示全身骨多发肿瘤转移,较前(2014年5月)略有进展。

讨论过程

1.晚期前列腺癌一线选择:内分泌治疗还是化疗?

王红霞:晚期前列腺癌治疗中一直是内分泌治疗“一统天下”,直至2004年的SWOG-9916和TAX327研究发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)才有所改变。

这两项有里程碑价值的试验,奠定了多西他赛化疗在晚期转移性去势抵抗前列腺癌(mCRPC)中的地位,显示了细胞毒药物在晚期前列腺癌治疗中大有“用武之地”,显著延长CRPC生存时间,总生存(OS)期分别延长了2.4个月和1.9个月。其中多西他赛与泼尼松联合方案似乎生存优势更明显。但需要指出的是,当时的适应证仅限于CRPC患者。直至2014年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上E3805与GETUG这两项研究结果的公布。

E3805研究表明,早期化疗联合激素治疗可改善新诊断的激素敏感性前列腺癌男性患者生存,高肿瘤负荷患者的生存获益更大。

许青、薛蔚:同意王红霞医生的意见。对于这例有多处骨转移且伴腹腔淋巴结多处转移的患者,按以往规范或指南,先给予内分泌治疗,待CRPC之后再给予化疗。但如果参照GETUG或E3805研究结果,内分泌治疗联合化疗可能会成为未来高危患者的一线选择。

戴波:最近欧美有不少研究结果发现,初诊转移性前列腺癌患者,特别是转移负荷较重者能得益于内分泌治疗联合多西他赛化疗,但目前国内诊治指南还尚未更新。

孙忠全:新版《美国国立综合癌症网络(NCCN)前列腺癌临床实践指南》也推荐,对高转移负荷患者采用内分泌治疗+6个周期多西他赛化疗。本例患者是高转移负荷患者,因此个人认为,其适合接受内分泌治疗联合化疗。另外,对于初诊有骨转移的激素敏感性前列腺癌患者,在内分泌治疗的同时是否需要加用针对骨转移的治疗值得进一步研究。但是,根据MRC PR05研究的结果,加用氯膦酸盐对患者有益。

王红霞:临床实际工作中,大家会怎么选择?

许青:虽然E3805研究结果显示,对于转移病灶多于4个以上的转移性前列腺癌骨转移患者,多西他赛化疗可能更有益,但目前临床上,大家实际还是更偏向于内分泌治疗。但个人认为,未来,多西他赛联合包括内分泌治疗在内的去势治疗(ADT)可能会成为主要治疗选择。作为肿瘤内科医生,我对于这两项临床研究对未来前列腺癌治疗的影响充满期待。

戴波:目前在我们的实际工作中,对于初诊的转移性前列腺癌,绝大多数都还是选择单用内分泌治疗。因为这样做也完全符合目前的诊治指南。我个人会对年轻患者、格里森(Gleason)评分高、腺癌伴有神经内分泌分化、合并内脏有转移者推荐内分泌治疗联合化疗。

薛蔚:在今后的临床实践中,作为一名泌尿外科医生,我会选择身体状况较好的、年纪比较轻的患者首先选择内分泌治疗联合化疗。

许青:以多西他赛为代表的化疗药物已成为CRPC的重要治疗选择,但未来可能还是要更多地与包括阿比特龙和恩杂鲁胺在内的内分泌药物治疗联合或者序贯使用。

孙忠全:转移性激素敏感性前列腺癌的治疗领域随着CHARRTED研究结果的公布及NCCN指南的更新已经出现了新的变化。阿比特龙、恩杂鲁胺针对这类患者的研究也在进行中,预计未来转移性激素敏感性前列腺癌的治疗领域将出现更多变化。

戴波:多西他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、镭(radium)-223等被证实能够延长CRPC患者生存时间的药物,将来都有可能被应用于激素敏感性前列腺癌患者的治疗。其他的新型药物也需要相对长时间的研究,才能正式能够被应用于激素敏感性前列腺癌的治疗。

2.前列腺癌骨转移的治疗?

孙忠全:唑来膦酸用于有骨转移的激素敏感性前列腺癌对改善患者症状,预防和治疗骨质疏松有益,但其到底是否能延长这类患者的生存期尚不清楚。而根据MRC PR05研究的结果,加用氯膦酸盐对患者生存有益,并且既往其他研究也证实氯膦酸盐同样可改善患者症状、预防和治疗骨质疏松。因此我认为本例患者联合氯膦酸盐应是一个比较好的选择。

薛蔚:对于骨转移患者的治疗,目前似乎双磷酸盐是一种大家较多选择的方法。但对于单一部位的骨转移,手术切除病灶现在也有被采用的报道。同时镭-223的治疗效果值得期待。放疗有时也是一种可以考虑的选择。

许青:镭-223的临床研究显示其对于CRPC患者更为适合,且有生存期延长的试验结果。

戴波:许多转移性前列腺癌患者仅仅存在骨转移病灶,而骨转移病灶如果得不到很好的治疗,会引发骨相关事件,一旦发生骨相关事件会严重影响患者的生活质量。转移性前列腺癌并不是发展非常迅速的疾病。在接受内分泌治疗后,许多患者往往会长期带瘤生存。所以给患者使用双膦酸盐等治疗骨转移的药物,不仅可以使患者有可能获得生存时间的延长,而且还可以降低骨相关事件的发生率。

因此,对于此类患者,我主张应该尽早给予双膦酸盐治疗。

薛蔚:我同意戴波教授的意见。对于前列腺癌骨转移的患者,应该尽早地进行干预。

许青:对于前列腺癌骨转移患者,传统的双膦酸盐治疗成为标准,但地诺单抗(denosumab)的问世开启了一个新的治疗领域。就此患者而言,由于其具有多处部位的骨转移,核素治疗应该是一个不错的选择。

王秀问:唑来膦酸联合最大限度雄激素阻断(MAB)作为初始治疗可明显延缓疾病进展,但唑来膦酸和地诺单抗均不能预防骨转移。

王红霞:对于前列腺癌骨转移的处理,近几年新药临床数据陆续有报道,双膦酸盐类药物与地诺单抗对患者生存改善的意义不显著,新型药物包括恩杂鲁胺、镭-223在减少骨相关事件发生的同时可改善患者总生存。

但是,非常可惜的是,这些药物目前在我们国内尚没有上市,只能寄希望于临床试验的开展,中国患者才有机会接触到这些药物。

此外,对于唑来膦酸引起肾功能不全的不良反应也是大家比较关注的问题。根据全球不良反应通报资料显示,肾脏功能受损或肾衰竭的发生率约为每10万人每年有18个案例,这些案例中大部分为年长者或本身已存肾功能不全者。前列腺癌患者大多老龄化,这就要求我们在临床上要对患者注意监测肾功能情况。

但是,我们也不必“谈肾功不全色变”,通过计算患者的基线肌酐清除率(CrCl)来决定个体化用药。

如果患者的CrCl>60 ml/min,推荐起始标准剂量4 mg、每3~4周给药;若CrCl 50~60 ml/min,推荐起始标准剂量3.5 mg;若CrCl 40~49 ml/min,推荐起始标准剂量3.3 mg;若CrCl 30~39 ml/min,推荐起始标准剂量3.0 mg;若CrCl<30 ml/min,则不推荐使用。

许青:期待包括氨基末端肽在内的生物学标志物检测能在未来的前列腺癌骨转移疗效评价中真正发挥作用。目前比较有价值的标志物是乳酸脱氢酶(LDH)和碱性磷酸酶(ALP)。

3.一线内分泌治疗后的选择?

王红霞:如果单独内分泌治疗后患者发生进展,不知大家如何选择?

许青:由于多西他赛联合内分泌治疗的研究得到了阳性结果,对于在CRPC领域长期处于压抑状态的细胞毒性药物来说可能会起到不小的鼓舞作用。此外,阿比特龙与恩杂鲁胺可能是治疗选择。当然临床试验也会有“一席之地”,比如大家正在开展的他喹莫德临床研究,期望会得到阳性结果。

戴波:我认为一线内分泌治疗失败后,如果条件允许,应该尽早选用新型治疗药物(如阿比特龙、恩杂鲁胺等)治疗,或者尽早使用多西他赛化疗。因为一线内分泌治疗失败后,传统的二线内分泌治疗的有效率均很低,且有效时间很短。例如比卡鲁胺失败换氟他胺,或者氟他胺失败换用比卡鲁胺,对多数患者而言均有效时间很短。

薛蔚:前列腺癌患者的生存时间相对较长,而且个体化表现较为明显,所以目前还没有一个非常得到大家认可的方案。在中国,因为常用二线治疗药物如盐酸雌二醇氮芥等的疗效不太令人满意,而阿比特龙还未上市,所以现阶段化疗是一个在一线治疗失败后常用的选择。

此外,在临床工作中,我们还应该注意的是,对于这一类患者在选择积极治疗的同时也应该考虑到患者的具体身体状况。化疗对于患者来说本身就是一种“打击”。我比较支持患者积极加入各种新型药物的临床试验。而且有些药物的疗效值得期待。

孙忠全:化疗在一线内分泌治疗失败后的应用时机,应进行个体化选择。如果一线内分泌治疗有效时间短,PSA最低点比较高(>4μg/L),PSA倍增时间比较快,并且有骨痛等症状,初诊时是高转移负荷肿瘤,应行一线内分泌治疗后化疗。

4.免疫治疗应用现状

王红霞:关于前列腺癌免疫治疗,目前认为要进行优势人群的选择。肿瘤负荷小、无内脏转移者可能更易从中获益。多中心双盲CA184-043研究的前期结果报告并未达到主要终点总生存(OS,P=0.0534),但对无进展生存(PFS)分析表明ipilimumab(IPI)有抗肿瘤作用。最常见治疗相关不良事件(AE)是免疫相关不良事件(irAE)。亚组分析表明,有转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)预后良好特征者更易从IPI中受益,特别是没有内脏转移者。2014年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议更新了OS随访数据:IPI +放疗对于既往接受过多西他赛治疗的mCRPC患者显示了生存益处(P=0.03),对于碱性磷酸酶(ALP)<1.5×正常值上限(ULN)、血红蛋白(Hb)≥11 g/dl和没有内脏转移的患者,这种生存获益尤为明显(中位OS期为22.1个月对12.1个月),提示未来对于该药进行试验设计时需要进行亚组人群的选择,特别是进行优效人群的设计。

孙忠全:目前美国食品与药物管理局(FDA)批准用于mCRPC治疗的免疫治疗药物仅sipuleucel-T疫苗,但价格昂贵,难以广泛应用,随着新型抗雄药物阿比特龙、恩杂鲁胺在临床上的广泛应用,sipuleucel-T的市场前景堪忧。参考其他肿瘤的研究结果及最近在前列腺癌当中一些基础和临床研究,阻断PD1和PD-L1的治疗可能对mCRPC有很好的治疗前景。

许青:免疫治疗前景无限,但“陷阱”也很多。Sipuleucel-T目前对国人而言,只是个梦!

5.糖皮质激素长期应用的矛盾

戴波:目前在CRPC的标准治疗方案中,多西他赛须联合泼尼松,阿比特龙也需要泼尼松。只有恩杂鲁胺不需要联合泼尼松。

所以,在临床实践中需要重视长期使用皮质激素带来的副作用。

许青、孙忠全:目前糖皮质激素在mCRPC治疗中主要是与其他药物联用,在增效的同时可减少合并药物如多西他赛、阿比特龙的不良反应。而常用剂量如泼尼松10 mg/d仅仅略大于生理剂量,副反应并不大。因此,只要对出现的副反应及时进行处理即可。

王红霞:糖皮质激素的长期应用会带来很多副作用,如高血糖、高血压、感染、免疫抑制等,尤其是在老年人的应用中须特别引起注意。当然从前期CRPC中的数据来看,其也显示出临床价值,而且从上世纪90年代起就陆续有研究报道其可改善症状及降低前列腺特异抗原(PSA)。但AFFIRM研究亚组分析也显示对于30%使用过糖皮质激素者,这是一个预后不良的因素,显示其与疾病进展与死亡相关。有研究报道雄激素受体(AR)信号通路抵抗机制可能与糖皮质激素有关。临床前研究表明,糖皮质激素受体(GR)和AR下游共享几个共同的转录基因,包括糖皮质激素调节激酶1(SGK1)和MAP激酶磷酸酶1(MKP1)/双特异性磷酸酶1(DUSP1)。雄激素剥夺治疗导致部分前列腺癌患者GR表达增加促进AR突变异构体行程,引起肿瘤生长。个人认为在结论未明朗之前值得关注。

6.骨转移疗效评价及进展后治疗

戴波、孙忠全:骨转移的疗效评价应从以下几方面考虑:首先,骨痛症状有无缓解或加重,是很重要的评估指标;其次,定期复查骨扫描(ECT),可了解有无新发骨转移病灶及原有病灶的控制情况;第三,对于个别须特别关注的骨转移病灶,如压迫脊髓的骨转移病灶,则须针对该病灶检查磁共振成像(MRI),精确评估病灶。

王红霞:骨转移的诊断与评价常规要求影像学标准(CT或MRI),但我们在临床上也碰到少许患者,CT显示骨病灶进展增大,但ECT显示浓聚灶好转,且患者一般感觉好,其他内脏转移也好转。虽然这只是个案,但因情况特殊需要关注。

薛蔚:我认为前列腺癌患者在骨转移阶段的治疗应更加注重患者的主观感受,如果骨痛症状有所改善,不必急于更改治疗方案。

王红霞:那么,多西他赛进展后的治疗该如何选择?

孙忠全、许青:从国际最新进展来看,可以选用卡巴他赛、阿比特龙、恩杂鲁胺、镭223。从国内来看可根据患者不同情况选用临床研究、米托蒽醌、含铂类化疗方案及先前治疗时未曾选用的二线内分泌治疗药物。

许青:就化疗药物选择而言,实在是“捉襟见肘”,以往一些小规模的临床研究有用吉西他滨的,也有用沙利度胺的,但结果都不是十分理想。

戴波:目前国际上有很多新型药物,但国内可选择的药物就非常有限了。我们临床实践中常用的方案包括米托蒽醌+泼尼松化疗、口服雌激素治疗和口服依托泊苷。

总结

虽然这只是一个普通的前列腺癌病例,但我们希望通过这个病例的诊治情况了解一下在2014年ASCO年会之后大家临床治疗选择的变化。——王红霞

应密切关注不良反应,权衡利弊。——王秀问

整个病例中PSA在疗效监测中发挥了重要作用。但我想,还是应该多加呼吁合理开展PSA筛查,早期诊断事半功倍!生活质量与生存时间永远是晚期肿瘤治疗领域的一对‘欢喜冤家’!——许青

我非常希望,许多新型的治疗前列腺癌的药物,能够早日进入中国,给广大的中国患者带来获得延长生命的机会,也给我们中国医生带来更多的选择。——戴波

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