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学术前沿

非小细胞肺癌最新临床研究进展

发表者:王慧娟 2937人已读

概述:在过去的十几年里,NSCLC的治疗有了很大的进步。本文对最近和NSCLC治疗相关的重要临床研究进行了综述回顾。对于早期患者,术前的PET-CT扫描降低了开胸手术的失败率。对于III期患者,国际大样本研究显示,术前化放疗+手术和单独化放疗相比,总体生存没有改善。增加西妥昔单抗,提高了晚期NSCLC化疗的总体生存(轻微改善)。晚期转移性NSCLC患者,接受4个周期铂类为基础的联合化疗后,进行维持治疗总体生存有一定的改善。河南省肿瘤医院内科王慧娟

要点:

1.PET-CT在术前分期中的应用减少了不必要的开胸手术。

2.含铂方案的辅助化疗仍然是完全切除的Ⅱ期和ⅢA期非小细胞肺癌的术后标准治疗。

3.根治性联合化放疗(不进行手术)是大部分局部进展期患者合适的治疗选择。

4.对于转移性NSCLC患者而言,一线治疗后应用包括厄洛替尼和培美曲赛等药物进行维持治疗是一种可行的治疗选择。

5.对于EGFR突变的进展期NSCLC患者而言,一线应用单药吉非替尼/厄洛替尼是一种可行的治疗选择。

 

肺癌相关的癌症死亡率在美国仍排在前列。2009年美国的肺癌相关死亡人数为159390。而NSCLC占其中的87%。新的化疗药物,新的化疗方案,靶向治疗的应用,二线化疗的增加,使NSCLC患者的生存有所改善。在本文中,我们对2009年NSCLC治疗相关的重要进展进行了综述。

早期NSCLC

大约有30%新诊断的NSCLC患者适合行根治性手术切除。通过可靠的影像学技术,我们对患者分期进行精确评估,指导进一步的治疗。随着PET显像技术的普及,使得肺癌的分期更加精确并且能及早发现远处转移。单用PET进行评估是否能降低无效手术率目前还不清楚。两项随机临床试验在此问题上得出了不同的结果。最近PET联合CT进行NSCLC术前分期的相关临床试验已经开展。试验中,随机分组进行传统的影像分期或PET-CT分期。主要研究终点为无效开胸手术的数量。无效开胸手术定义为:开胸术后病理证实的IIIA(N2),IIIB和IV期患者;良性肺疾病;随机分组后1年内发生的复发或死亡。在进行开胸手术的患者中,PET-CT组的无效手术率为21/60,常规分期组为38/73(p =0.05)。试验计划入组为每组各215例,但实际入组总例数为189例。

虽然进行了完全性切除,IA 期患者的5年内复发率为20%,而III 期患者的复发率接近80%。一项集合了5个随机临床试验的荟萃分析表明,术后采用顺铂为基础的联合化疗可以使生存获益(hazard ratio [HR] for death=0.89; 95% CI: 0.82- 0.96; p =0.005)。化疗的5年绝对受益率为5.4%。中位随访5.2年,化疗受益的患者局限于II和IIIA期。最近,两个辅助化疗的III期临床试验IALT和JBR.10的长期随访结果已经发表。IALT研究报道了在原来中位随访时间(中位随访56月,[0 -89])上再随访3年(中位随访90月,[0 -123])的数据。结果显示辅助化疗组不再有持续的生存获益(HR=0.91; 95% CI: 0.81-1.02; p =0.10)。

加拿大JBR.10研究更新至中位随访9.3年(范围:5.8 - 13.8年),辅助化疗仍存在生存获益(HR 0.78; 95% CI: 0.61 to 0.99; p=0.04)。亚组分析表明,这种获益局限于N1患者。观察组的肺癌相关死亡风险显著增加(p =0.02)。在治疗组中,其他原因引起的死亡和第二肿瘤引起的死亡比率无差异。导致这两个试验结果不同的原因可能包括:化疗方案的选择(JBR.10中选择的方案为NP;IALT中选择的方案为顺铂为基础的多个联合方案);术后放疗(JBR.10不进行术后放疗,而IALT可以选择术后放疗);另外是吸烟史(JBR.10中,84%的患者为不吸烟患者,而IALT组没有相关统计)和其他合并疾病(JBR.10中,28%的患者有并发症,而IALT组没有相关统计)对结果也会有一定影响。

局部进展期NSCLC

大约1/3的NSCLC患者为局部进展期。对于一般状况好的患者,联合化放疗要优于单独放疗。而同期化放疗要优于序贯化放疗。在过去的十几年中,这一期患者的3年生存率由原来的10%,提高至目前的25%。另外放疗技术的进步,支持疗法的发展,和FDG-PET的常规应用也对这一结果有影响。一项国际性III期临床试验分析了手术在治疗局部进展期NSCLC中的地位。在这项研究中,入组对象为同侧纵隔淋巴结转移(N2)的IIIA NSCLC。随机分组分别进行术前联合化(DDP;VP-16)放疗然后手术切除(1组)或持续的放疗,总剂量为61gy(2组)。手术切除或联合化放疗后,再追加2个周期的EP方案化疗。试验的主要研究终点为总体生存时间。结果显示,OS没有显著改善(1组为:23.6 月vs. 2组为:22.2 月, HR=0.87 [0.7 - 1.1]; p= 0.24)。PFS两组分别为12.8月和10.5月,1组优于2组(HR=0.77[0.62 - 0.96]; p=0.017)。术后死亡多发生于进行全肺切除的患者。探索性亚组分析,纳入了180例患者的年龄,性别,一般状况,临床肿瘤分期因素。结果显示:化放疗序贯肺叶切除相对单独化放疗,OS有所改善。总之,化放疗对于局部进展期NSCLC患者来说,是一项很适中的治疗手段。

晚期NSCLC

大约40%的NSCLC在诊断时为晚期患者。对于一般状况好的患者,我们常规会给予铂类为基础的一线化疗。贝伐单抗是一种抗血管生成的单克隆抗体,在PC方案中加入贝伐单抗,较传统的含铂二联化疗方案相比,使生存得到进一步改善。另外一项由欧洲人进行的相似临床试验,入组1043例患者,进行6个周期的GC方案化疗,同时给予安慰剂,低剂量或正常剂量贝伐单抗。研究中没有进行贝伐单抗不同剂量组之间的比较。试验的主要研究终点包括OS和PFS的改善。

低剂量组相对安慰剂组,PFS有一定的改善(6.7 months vs. 6.1month, HR = 0.75; p = 0.003)。高剂量组对比安慰剂组(6.5 months vs. 6.1 month, HR=0.82; p=0.03)。低剂量组对比安慰剂组(HR = 0.92; 95% CI: 0.77 - 1.10; p= 0.37; 中位生存时间分别为13.6 和13.1月),高剂量组对比安慰剂组(HR=1.02; 95% CI: 0.85 - 1.22; p =0.84;中位生存时间分别为13.4 和 13.1月)的OS均没有显著性差异。PC联合贝伐单抗的方案在美国已经被推荐用于晚期非鳞的NSCLC。

EGFR目前已经成为NSCLC治疗的确定靶点。EGFR-TKI类药物erlotinib 和gefitinib也已经成为铂类为基础的化疗后的标准二线治疗。在一项国际多中心随机III期临床试验中,进行了单药gefitinib或PC方案一线治疗晚期NSCLC的比较。试验的主要研究终点为PFS,结果显示gefitinib组的PFS要优于化疗组(HR =0.74; 95%CI: 0.65 - 0.85; p<0.001)。亚组分析表明,EGFR突变的NSCLC患者中,gefitinib组的PFS明显优于化疗组(HR= 0.48; 95% CI: 0.36 - 0.64; p<0.001)。EGFR野生型的患者中,化疗组的PFS显著优于gefitinib组(HR =2.85; 95% CI: 2.05 - 3.98; p<0.001)。另外一项III期临床试验,入组对象为EGFR突变的NSCLC患者,随机分组进行gefitinib或DP方案治疗,主要研究终点为PFS。Gefitinib组相对于化疗组的中位PFS显著延长,达9.2月(95% CI: 8.0 -13.9),对照组为6.3月(95% CI: 5.8 - 7.8; HR= 0.489; 95% CI: 0.336-0.710; log-rank p<0.0001)。这些研究均明确表明,EGFR-TKI只能用于那些存在EGFR突变的患者。

西妥昔单抗,是一种抗EGFR的单克隆抗体。小样本的II期随机临床研究显示,其可以改善患者的总体反应率和PFS。鉴于这样一个结果,一项多中心国际III期临床试验已经开展,入组人群为晚期EGFR表达阳性的NSCLC患者,随机分组进行NP+西妥昔单抗或NP方案治疗。试验的主要研究终点为:OS。联合西妥昔单抗组的患者的生存时间要优于单用化疗组(中位生存时间:11.3 vs.10.1月;HR =0.871; 95% CI: 0.772 - 0.996; p =0.044)。目前,这种联合方案还没有被美国FDA批准。

多西他赛在NSCLC患者中的二线治疗地位已经广为认可。在一项III期临床试验中,对一线GC方案化疗后的患者,进行多西他赛单药维持治疗。试验共入组566例胸膜侵犯的IIIB或IV 期NSCLC。进行4个周期的GC方案化疗,其中共有398例完成了预计化疗。其中有309例随机分组;分别进行紧随其后的多西他赛化疗,每3周1次,总次数≤6次的治疗,或进展后再行多西他赛治疗。试验的主要研究终点为OS(从试验随机分组后开始)。立即治疗组和进展后治疗组的中位OS分别为12.3和9.7月(p=0.0853)。立即治疗组的PFS较对照组的PFS有显著性改善(5.7月vs2.7月; [p =0.0001])。

另外一项III期随机双盲临床研究,研究目的为:晚期NSCLC患者一线铂类为基础的治疗后,进行培美曲塞维持治疗。试验入组663例,之前进行了4个周期化疗,并且没有出现进展;随机分组进行培美曲塞500 mg/m2,每3周重复,或最佳支持治疗直至进展。主要研究终点为PFS;次要研究终点为OS。培美曲塞显著改善改善PFS(4.3月vs. 2.6月,HR=0.50; 95% CI: 0.42-0.61; p<0.0001)和 OS (13.4月vs. 10.6 月, HR =0.79; 95% CI: 0.65-0.95;p=0.012)。亚组分析表明,PFS和OS的获益局限于非鳞癌(PFS: HR=0.44; 95% CI: 0.36 -0.055; OS: HR=0.70; 95% CI: 0.56-0.88)。鳞癌患者不能从培美曲塞维持治疗中获益(PFS: HR =0.69; 95% CI: 0.49 - 0.98; OS:HR =1.07; 95% CI: 0.77 -1.50)。晚期NSCLC一线顺铂为基础的化疗后,培美曲塞维持治疗可以使非鳞癌患者受益。

另外的一项III期临床试验,4个周期的顺铂方案为基础得化疗后行erlotinib维持治疗或安慰剂对照。试验共入组889例患者。主要研究终点为:主观要求应用erlotinib人群或EGFR表达阳性人群的PFS。结果表明,主观要求应用人群中,应用erlotinib患者的PFS有受益(HR =0.71; 95% CI: 0.62 - 0.82; p<0.0001);EGFR阳性表达组中应用erlotinib患者亦有受益(HR=0.69; 95% CI: 0.58-0.82; p<0.0001)。erlotinib治疗组的OS较安慰剂组有明显改善(中位生存时间分别为12月和11月;HR=0.81; 95% CI: 0.70-0.95; p= 0.0088)。EGFR突变患者的PFS有突出的显著性改善。

总结

NSCLC的治疗在过去的几年中,有了确实的进步。主要的争议存在于对4个周期铂类为基础方案的化疗后没有进展的患者,维持治疗应用的价值。以上所提及的关于维持治疗的临床试验在设计上均存在局限性。但是,维持治疗对于4个周期铂类为基础的化疗后没有进展的晚期NSCLC,且一般状况好的患者仍是一种可选的治疗策略。随着肺癌分子生物学机制和基因遗传学机制的发展进步,在未来的几年中,肺癌的治疗方法将会出现更大改变。这将会使肺癌的治疗更具靶向性、合理性和创新性。

译者:河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 闫相涛 李鹏

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发表于:2012-02-16 22:14

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