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王卉 三甲
王卉 主治医师
北京302医院 肿瘤放射治疗中心

肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治

中国专家共识(2016年版)北京302医院肿瘤放射治疗中心王卉

全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组

中国实用外科杂志2016 Vol.36(5):475-480

通信作者:程树群,第二军医大学东方肝胆外科医院,E-mail:chengshuqun@aliyun.com;陈敏山,中山大学肿瘤防治中心,E-mail:chminsh@mail.sysn.edu.cn;蔡建强,中国医学科学院肿瘤医院,E-mail:caijianqiang188@sina.com。

肝细胞癌(以下简称肝癌)在全球恶性肿瘤发病率中列第6位,每年新发的肝癌及其死亡病例有50%以上发生在中国[1]。我国有肿瘤登记地区的最新数据表明,肝癌发病率居恶性肿瘤第4位,病死率居恶性肿瘤第3位[2]。随着现代医学科技的发展,肝癌的治疗取得了巨大进步。但是,因为早期肝癌临床症状并不明显,70%~80%病人就诊时病情已为进展期。目前,肝癌治疗的总体预后仍不理想。

由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点,肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统,形成门静脉癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT),文献报道其发生率达44%~62.2%[3]。肝癌病人一旦出现PVTT,病情发展迅速,短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水,平均中位生存时间仅为2.7个月[4]。PVTT是肝癌预后的主要不良因素之一,在肝癌的临床分期系统中占有重要的权重影响[5-6]。

目前,国际上对PVTT的诊治标准仍未达成共识。欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer Staging,BCLC)为标准,将肝癌合并PVTT归入进展期(BCLC C期),此期病人推荐分子靶向药物索拉非尼(sorafenib)作为惟一的治疗药物和方法[7]。对此,包括我国在内的东南亚国家的专家尚存不同意见,认为外科手术、肝动脉栓塞化疗(TACE)、放疗以及联合多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效[8-10]。为此,全国肝癌合并癌栓诊治研究协作组基于现有的循证医学证据,尤其是我国学者针对肝癌合并PVTT取得的临床研究成果,经编写组专家反复讨论及修订,推荐本《肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2016年版)》。随着新的循证医学证据不断出现,作为初始版本,该共识仍有待全国同行的不断更新和完善。

共识中的证据等级分为6级,推荐意见为5级[11-12],见表1、2。

1 PVTT的诊断及分型

PVTT是肝癌发生发展过程中的表现之一,对PVTT的诊断必须结合肝癌的诊断。若肝癌诊断明确,又有PVTT的征象(各期门静脉内出现实性占位性病变,动脉期部分可见强化,门静脉期充盈缺损),则肝癌合并PVTT的诊断成立。临床上,PVTT须与门静脉血栓相鉴别,后者多继发于严重肝硬化或近期有脾脏切除和涉及门静脉系统的手术史,动脉期无强化,部分抗凝治疗后可消退或好转。

PVTT发生的部位、范围与预后密切相关。国际上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本综合分期(JIS)等都认可PVTT的重要性,但均未进一步细化分型。目前,针对PVTT的分型标准有日本的Vp分型[13]和我国程树群提出的程氏分型[14-15]。

程氏分型依据PVTT侵犯门静脉范围分为:

Ⅰ型,癌栓侵犯肝叶或肝段的门静脉分支;

Ⅱ型,癌栓侵犯至门静脉左支或右支;

Ⅲ型,癌栓侵犯至门静脉主干;

Ⅳ型,癌栓侵犯至肠系膜上静脉;

术后病理学诊断微血管癌栓为I0型。

我国学者的研究表明,程氏分型较日本Vp分型更适于中国PVTT病人的病情评估、治疗选择和预后判断[16-18]。因此,本共识推荐程氏分型作为PVTT的中国分型标准。

2肝细胞癌合并PVTT开展多学科协作诊治流程及路径

多学科综合治疗协作组(multidisciplinary team,MDT)通过多学科的协同诊疗,有利于最大限度地发挥各个学科的专业优势,使病人获益最大化。肝癌合并PVTT的诊治特别需要通过MDT制订诊治方案,本编写组专家经多次讨论后推出肝癌合并PVTT治疗路径图(图1)。首先,评估PVTT病人肝功能状态,肝功能Child-Pugh A级病人可根据肿瘤是否可切除、PVTT类型及有无远处转移等选择相应的综合治疗。原发灶可切除的PVTTⅠ或Ⅱ型病人首选手术治疗,PVTTⅢ型病人可根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后再手术切除;肝癌原发灶不能切除则PVTTⅠ、Ⅱ型病人首选放疗+TACE,PVTT为Ⅲ、Ⅳ型根据实际情况行放射治疗和系统药物治疗;肝功能Child-PughB级病人首先给予改善肝功能治疗,肝功能转为Child-Pugh A级者则可行相应治疗,肝功能仍为Child-Pugh B级者则不建议手术或肝动脉化疗栓塞(TACE)治疗;肝功能Child-Pugh C级PVTT病人仅行对症支持治疗;合并远处转移,肝功能Child-Pugh A级和一般情况较好的Child-Pugh B级PVTT病人可考虑行系统化疗或加局部治疗。索拉非尼适用于肝功能Child-Pugh A级和B级的各种类型PVTT病人。

3 PVTT首次治疗方法推荐

治疗原则:肝癌合并PVTT的治疗应以肝功能基础为前提,根据肿瘤情况和PVTT分型,首次治疗尽量选择能最大可能去除或控制肝癌原发病灶及PVTT的方法,强调通过联合多学科的综合治疗手段,延长生存期和改善生活质量。

3.1手术治疗

推荐1:肝功能Child-Pugh A级、原发病灶可切除、PVTTⅠ及Ⅱ型、ECOG PS 0~1分病人首选手术切除(Ⅱb,A);原发病灶可切除、PVTTⅢ型病人可根据癌栓情况选择手术、TACE或放疗加TACE降期后行手术切除(Ⅱb,B)。

推荐2:合并PVTT病人建议术后行辅助性TACE(Ⅱa,A)。

手术切除是肝癌合并PVTTⅠ、Ⅱ型病人的首选并有可能获得根治机会的方法,切除原发灶及癌栓同时还可降低门静脉压力,后者在一定程度上可改善病人的肝功能和生活质量,文献显示手术治疗效果优于TACE[19-22],尤其是PVTTⅠ、Ⅱ型较Ⅲ、Ⅳ型更适合手术治疗[16,23](证据级别Ⅱb)。

对于PVTTⅠ、Ⅱ型病人,可以通过肝叶或半肝切除将PVTT及受累门静脉一并切除;对于Ⅲ型病人,切除原发病灶后,PVTT的手术方式包括经肝断面门静脉断端取栓术、PVTT及受累门静脉切除后行门静脉重建和门静脉断端取栓并门静脉内膜剥脱术,这三种手术方式的预后无明显差别[24](证据级别Ⅱb)。目前最常用的是肝断面门静脉断端取栓术,术中应特别注意防止医源性肿瘤播散,如果技术可行,应采取阻断门静脉主干和对侧门静脉分支,取PVTT后开放血流冲洗断端等措施。

降低PVTT病人术后转移复发率主要有以下措施:(1)术前放疗。术前小剂量放疗对部分PVTTⅢ型病人(如癌栓不超过门静脉主干起始处2 cm)可实现PVTT降期,在降低复发率同时不增加手术风险及术后肝功能衰竭的发生率[25](证据级别Ⅱa)。(2)术后辅助TACE可降低PVTT病人的术后复发率,延长生存时间[26](证据级别Ⅰb)。(3)术后行门静脉药物输注系统(drug delivery system,DDS)化疗可能对预防复发有效[27](证据级别Ⅱb)。

存在争议的其他辅助治疗手段:(1)术前TACE可能使PVTT病人获益[28](证据级别Ⅱb),但可能增加手术风险;(2)术后口服索拉非尼可能有助于延缓复发,但尚需大样本临床研究证实;(3)术后行辅助性全身静脉化疗或放疗,目前尚缺乏高级别证据。

3.2非手术治疗

3.2.1肝动脉灌注化疗(TAI)或TACE

推荐3:原发灶不能切除,PVTTⅠ或Ⅱ型,肝功能Child-Pugh A级病人可行TACE治疗(Ⅱb,B),或联合放疗(Ⅱb,A)。

推荐4:肝功能Child-Pugh B级或PVTTⅢ、Ⅳ型的病人慎用TACE治疗(Ⅱb,C)。

TAI是治疗不可切除肝癌合并PVTT的常用方法,但TACE是否可用于PVTTⅢ或Ⅳ型病人尚有争议。目前认为只要肝功能尚可,且肝门区已经存在门静脉侧枝循环即可考虑行TACE治疗[29]。TACE治疗PVTT的疗效差异较大[30],完全缓解率(CR)为0,部分缓解率(PR)为19.5%~26.3%,稳定率(SD)为42.5%~62.7%。对TACE有应答的病人中位生存期为13个月,无应答病人中位生存期为5个月;肝功能Child-Pugh A级病人中位生存期为15个月,Child-Pugh B级仅为5个月。因此,建议TACE与其他治疗方法联合应用。

国内常用栓塞剂为碘油或明胶海绵。文献显示,使用栓塞剂(TACE)疗效优于仅行TAI或内科治疗者[21],栓塞剂直径越小对PVTT治疗效果越好、病人副反应越小[31],术中超选可提高疗效并减少肝脏损伤。近年来,临床逐步开展载药微球栓塞治疗肝癌,但其疗效尚需进一步验证[32]。

3.2.2放射治疗

3.2.2.1外放射治疗

推荐5:原发灶不能切除、PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ型、肝功能Child-Pugh A级或B级的病人可行放射治疗(Ⅱb,B)。放疗技术和剂量:(1)靶区包括原发灶和PVTT。(2)三维适形放疗(3DCRT)/调强放疗(IMRT)95%计划靶区(PTV)40~60Gy,每次2~3Gy。(3)立体定向放疗(SBRT)36~40Gy/5~6Gy(Ⅱb,A)。

推荐6:肝功能Child-Pugh A级,PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型PVTT,建议放疗联合TACE(Ⅱb,A),放疗靶区可包括原发灶和PVTT或仅为PVTT。

随着放疗技术的进步,3DCRT、IMRT和SBRT的发展可以提高靶区剂量的同时,最大限度的保护正常组织,可适用于肝癌合并所有类型PVTT病人。

靶区定位建议采用CT和MRI图像融合技术,或结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤(GTV)的范围。临床肿瘤体积(CTV)为GTV外加5~10 mm。计划靶区应结合内靶区移动度、各中心摆位误差以及随机误差确定。放疗的范围目前尚存争议,应视情况决定靶区。对于原发灶小并且紧邻PVTT,放疗应包括原发灶和PVTT,总有效率可达45.5%~50.0%如果原发灶体积大或远离PVTT,则考虑单独进行PVTT放疗。

关于放疗最佳的剂量和分割,目前尚无足够证据。回顾性队列研究发现,不论分割如何,放疗总剂量与预后呈正相关[33]。

与放疗相关的重要损伤为放射性肝病(RILD)。避免RILD发生的关键是在设计放疗计划时,把正常肝脏受照剂量限制在耐受范围内。因为我国肝癌病人多数伴有肝硬化基础,肝脏的放射耐受剂量显著低于国外报告。肝脏耐受剂量(全肝平均剂量)为:肝功能Child-Pugh A级病人为23Gy,Child-Pugh B级病人仅为6Gy[34]。发生RILD的高危因素包括原有的肝脏功能差;正常肝脏的受照体积大、剂量高;病人同时伴发血管的癌栓等。

目前,临床上多支持3D-CRT联合TACE治疗,疗效优于单独TACE或放疗[35],并建议TACE和放疗的间隔时间不超过1个月。放疗联合TACE时,目前认为何者为先并不影响治疗效果,但先放疗对肝功能的影响小于先行TACE[36]。

3.2.2.2内放射治疗

推荐7:原发灶不能切除,PVTTⅠ/Ⅱ/Ⅲ型,肝功能Child-Pugh A级病人可行经肝动脉放疗性栓塞(transarterial arterial radio-embolization,TARE)(Ⅱb,B)或门静脉I125粒子植入术(Ⅱb,B)。

目前国内报道最多的为I125粒子,PVTT病人门静脉植入I125粒子条和TACE联用疗效优于单独TACE,并可显著增加门静脉再通率[37]。国外有应用

Y90微球治疗PVTT病人的报道[38],其既可栓塞肿瘤血管又可通过定向放疗杀死肿瘤,总体疗效优于TACE。但是,目前尚无内放射治疗的统一剂量标准。

3.2.3系统治疗

推荐8:PVTT病人如检测HBV-DNA阳性,应给予核苷类似物(NAs)抗病毒治疗,并选择强效高耐药屏障药物(1a,A);检测HBV-DNA阴性者应高度重视HBV重新激活。

推荐9:索拉非尼可作为PVTT病人的基本药物(Ⅰb,A),并可与其他治疗方法如手术、TACE等联用(Ⅱb,B)。

推荐10:全身化疗适用于合并肝外转移的肝功能Child-Pugh A级或B级的肝癌合并PVTT病人(Ⅱb,B)。

HBV持续感染是乙肝相关肝癌发生发展、复发的重要危险因素,更是肝癌病人死亡的危险因素。抗病毒治疗有助于减少术后复发及改善肝癌病人生存[39]。PVTT虽已是肝癌发展的中晚期阶段,抗病毒治疗仍不容忽视。如何选用药物及时机已在《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》[40]中有详细论述。

索拉非尼是目前惟一公认可延长晚期肝癌病人生存期的分子靶向药物[41](证据级别Ⅰb)。已经被我国国家食品药品监督管理总局(CFDA)列为中晚期肝癌病人治疗的基本药物。索拉非尼联合TACE较单纯TACE明显延长肝癌合并PVTT病人生存期[42](证据级别Ⅱb)。

EACH研究结果显示,含奥沙利铂的化疗方案对晚期肝癌(含PVTT病人)可获得部分客观疗效,病人耐受性尚好,一般情况较好的病人可考虑应用[43](证据级别Ⅰb)。

3.2.4局部治疗

推荐11:无水酒精注射(PEIT)、射频消融(PRFA)、激光消融(LA)等局部消融治疗可能成为PVTT的治疗选择之一,但目前仍局限于单臂研究,尚需进一步研究证实(Ⅲ,C)。局部消融治疗可与TACE联用(Ⅱb,B)。

PVTT的局部治疗包括局部或腔内消融治疗、门静脉支架等方法。目前临床上报道的局部消融治疗方法包括PEIT、PRFA、LA等,局部消融治疗可以快速减少肿瘤负荷并实现门静脉血流再通,但是有损伤门静脉壁及胆管、短期内PVTT复发率高等缺点。因此,须谨慎使用[44-45](证据级别Ⅲ)。门静脉支架置入术可使PVTT病人的门静脉血流再通而增加肝脏门静脉供血,但不减少肿瘤负荷。因此,门静脉支架植入术在改善PVTT病人肝功能及降低门静脉压力同时可为其他治疗方法如放疗、TACE等争取机会[46](证据级别Ⅲ)。

3.3对症支持治疗

推荐12:对于肝功能Child-Pugh C级,合并大量腹腔积液或消化道出血、肝性脑病表现的病人,建议仅行最佳支持治疗(Ⅰa,A)。

PVTT的并发症多为门静脉高压所致,常见的有上消化道出血、腹水、脾功能亢进、肝肾综合征、肝功能衰竭等,其治疗方法可以参考门静脉高压症相关并发症的处理[47]。

4展望

由于我国肝癌合并PVTT病人在病因、肿瘤生物学行为等方面与欧美国家病人存在差异,以及我国学者对晚期肝癌治疗不懈努力取得的成果,有必要制定适合我国国情的规范化治疗方案。目前对肝癌合并PVTT的治疗尚存在较大争议,新的循证医学证据还在不断出现和补充,与PVTT相关的随机对照研究正在进行中。但以下几点原则在临床实践中应引起重视:(1)MDT是肝癌治疗的必然趋势,通过积极有效的多学科综合治疗,肝癌合并PVTT病人仍有望获得相对满意的预后;(2)在肝癌合并PVTT难以获得根治的情况下,应将延长病人总体生存时间作为疗效评价的最重要的指标,在带瘤生存的同时努力提高病人生存质量,预防并及时处理各种并发症;(3)应协调好针对PVTT的局部治疗和全身治疗的辩证关系,积极的局部治疗可为病人提供根治的可能,而合并PVTT的病人病情已属晚期,有效的全身治疗是远期疗效的保证。

我国肝癌合并PVTT病人例数多,病情复杂,现有的专家共识推荐意见循证级别还较低。因此,今后应充分利用我国的病例资源,通过开展更多的随机对照研究来开发、验证更多有效的PVTT诊治方法。加大对PVTT发生发展内在的相关分子机制的研究,为更精准有效的治疗提供更多依据。重视我国中医药辨证论治整体治疗观在肝癌合并PVTT中的应用,探讨中医药配合外科、TACE或放疗改善PVTT病人症状和生活质量的作用。对肝癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓、胆管癌栓及微血管侵犯还需建立更科学的分型标准,为今后建立共识奠定基础。目前,这些类型癌栓因循证证据较少,可参考本共识指导其临床治疗。

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