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原创 乳腺癌与多西他赛

王劲 副主任医师 安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科
2016-09-05 4832人已读
王劲 副主任医师
安徽医科大学第一附属医院

多西他赛

是乳腺癌化疗的基石药物之一。其化学名称为2aR-(2aα,4β,4aβ,6β,9α,(αR′,βS′),11α,12α,12aα,12bα)-β-1,1-二甲基乙氧基羰基氨基-α-羰基苯丙酸12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a,3,4,4a,5,6,9,10, 11,12,12a,12b-十二氢-4,6,11-三羟基-4a,8,13,13-四甲基-5-氧代-7,11-亚甲基-1H-环癸五烯并3,4苯并1,2-b氧杂丁环-9-基酯。

1.药代动力学

按剂量100mg/m2静滴约1-2h,体内平均分布容积为113L,t1/2α为4min,t1/2β为36min,t1/2γ约为11.2h。

体内清除率约为20L/h*m2,具有高蛋白结合率和低肾排泄率。

在肝中代谢,主要经胆道从粪便排出。经尿排泄仅占所给剂量5%-7%。肝功能异常会使其在体内清除率减少。

年龄差异对本品在体内的药动学无明显改变。

2.作用机制

机制 加强微管蛋白聚合作用、抑制微管解聚作用,从而形成稳定的非功能性微管束,破坏了肿瘤细胞的有丝分裂过程。

在细胞内浓度比紫杉醇高3倍,在细胞内滞留时间长,这是比紫杉醇抗肿瘤活性大的重要原因。

在体内试验中,对小鼠的结肠癌、乳腺癌、肺癌、卵巢肿瘤移植物等有效。

对顺铂、足叶乙苷、5Fu、或紫杉醇耐药的细胞株,不产生交叉耐药。

3.适应证

主要治疗乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌。

对头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等也有一定疗效。

4.用法与用量

静脉滴注给药,单药:剂量为75-100mg/m2,国内用75mg/m2。

联合用药:使用60-75mg/m,静脉滴注1小时,每3周重复1次。

每周疗法:单药剂量为35-40mg/m,一周1次,连用6周,停2周。

推荐在使用多西紫杉醇前每日开始口服地塞米松8mg,每12小时1次,连用3日。

应以所提供的溶媒溶解。然后以氯化钠注射液或5%葡萄糖稀释,终浓度为0.3-0.9mg/ml。

5.药物相互作用

1)与顺铂联合使用时,宜先用多西他赛后用顺铂,以免降低多西他赛的消除率。

与蒽环类药物联合使用时,给药顺序与上述相反,宜先予蒽环类药物,后予多西他赛。

2)与其他细胞毒类药物联合应用时,应酌情减量。

3)多西紫杉醇与酮康唑之间,可能发生相互作用,同用时应小心。


6.不良反应

1)骨髓抑制

中性粒细胞减少是最常见的副反应,通常较严重(低于500个/mm3)。可逆转,作用无蓄积。

2)过敏反应

较严重。其特征为低血压与支气管痉挛。需要中断治疗:停止滴注,立即抗过敏治疗后,病人可恢复正常。

部分病例也可发生轻度过敏反应。如脸红,伴有或不伴有搔痒的的红斑,胸闷,背痛,呼吸困难,药物热或寒战。

3)皮肤反应

常表现为红斑,主要见于手、足。

也可发生在臂部、脸部及胸部的局部皮疹,有时伴有搔痒。

皮疹通常可能在滴注多西他赛后一周内发生,但可在下次滴注前恢复。严重症状如皮疹后出现脱皮则极少发生。

可能会发生指(趾)甲病变。以色素沉着或变淡为特点,有时发生疼痛和指甲脱落。

4)体液潴留

包括水肿。也有极少病例发生胸腔积液,腹水,心包积液,毛细血管通透性增加以及体重增加。

经过4周期治疗或累积剂量400mg/m2后,下肢发生液体潴留,并可能发展至全身水肿,同时体重增加3公斤或3公斤以上。

在停止多西他赛治疗后,液体潴留逐渐消失。

. 为了减少液体潴留,应给病人预防性使用皮质类固醇。

5)可能发生恶心、呕吐或腹泻等胃肠道反应。

6)有神经毒性

7)心血管副反应

如低血压、窦性心动过速、心悸、肺水肿及高血压等,有可能发生。

8)其它副反应

包括:脱发、无力、黏膜炎、关节痛和肌肉痛、低血压、注射部位反应。

9)治疗期间也有出现氨基转移酶升高、胆红素升高者

7.禁忌

1)对多西他赛或吐温-80,有严重过敏史的

2)白细胞数目,小于1500个/mm3的病人。

3)肝功能有严重损害的

4)孕妇及哺乳期妇女,禁用。

5)严重骨髓抑制者,禁用。


8.注意事项

1)由于可能发生较严重的过敏反应,应准备相应的急救设施。注射期间建议密切监测主要功能指标。

2)在肝功能异常患者、使用过大剂量多西他赛、既往接受铂类药物治疗的非小细胞肺癌患者,当多西他赛剂量达100mg/m2时,与治疗相关的死亡的发生率会增加。

3)在接受多西他赛治疗前,需预服药物以减轻体液潴留的发生。预服药物只包括糖皮质激素类,如地塞米松。

4)多西他赛治疗期间如果发生严重的中性粒细胞减少(<500个/mm3并持续7天或7天以上),在下一个疗程中建议减低剂量,如仍有相同问题发生,则建议再减低剂量或停止治疗。

5)在多西他赛开始滴注的最初几分钟内,有可能发生过敏反应。

如果发生过敏反应的症状轻微,如脸红或局部皮肤反应,则不需中止治疗。

如果发生严重过敏反应,如血压下降超过20mmHg,支气管痉挛或全身皮疹/红斑,则需立即停止滴注并进行对症治疗。

对已发生严重不良反应的病人,不能再次应用多西他赛。

6)多西他赛治疗期间,可能发生外周神经毒性。

如果反应严重,则建议在下一个疗程中减低剂量。

7)如已观察到的皮肤反应,有肢端(手心或足底)局限性红斑伴水肿、脱皮等。此类毒性可能导致中断或停止治疗。

8)肝功能有损害的病人

如果血清氨基转移酶(ALT和、或AST)超过正常值上限1.5倍,同时伴有碱性磷酸酶超过正常值上限2.5倍:

存在发生严重不良反应的高度危险,如毒性死亡,包括致死的脓毒症,胃肠道出血,以及发热性中性粒细胞减少症,感染,血小板减少症,口炎和乏力。

因此,这些病人不应再用药。并且在基线和每个化疗周期前要检测肝功能。

9.谨慎用药

(1)孕妇及哺乳期妇女用药

如果患者在孕期用药,或在使用本药期间怀孕,应告之对胎儿的潜在危害和流产的潜在危险。

有生育可能的妇女在用药期间应避免怀孕。

母亲在使用本药时应停止哺乳。

(2)药物过量

一旦发生过量,应将病人移至特殊监护病房内,严密监测重要器官功能。多西他赛过量时,尚无解毒药可用。

可预料到的过量主要并发症,包括中性粒细胞减少,皮肤反应和感觉异常。

10.给药说明

(1)滴注多西紫杉醇时,前10分钟内,滴速宜在每分钟20滴。密切注意生命体征,测血压4次,此后也应注意过敏反应。

(2)当胆红素超过正常值上限、和/或ALT及AST超过正常值上限3.5倍、并伴AKP超过正常值上限6倍的病人:原则上不应使用本药。

贮 藏 2-8℃,密闭、遮光保存。

有 效 期 十二个月。

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王劲 副主任医师

安徽医科大学第一附属医院 乳腺外科

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