首页 我的

原创 遗传性大肠癌之一——林奇综合征

王琳 主任医师 东部战区总医院秦淮医疗区(原东部战区总医院八一医院) 肿瘤内科
2018-03-20 451人已读
王琳 主任医师
东部战区总医院秦淮医疗区(原东部战区总医院八一医院)

1.      大肠癌会发生遗传吗?东部战区总医院秦淮医疗区(原东部战区总医院八一医院)肿瘤内科王琳
在所有结直肠癌患者中,约 25%的患者具有一定的家族聚集性,更有近 10%的患者是由于胚系水平发生的基因突变所致,我们称之为遗传性大肠癌,其特点是常表现为临床综合征,结直肠肿瘤仅为其中一种表现形式。

2.      什么是林奇综合征?
Lynch综合征是一种常染色体显性的遗传肿瘤综合征,可引起结直肠及其他部位(包括子宫内膜、卵巢、胃、小肠、肝胆、上尿道、脑和皮肤等)患肿瘤的风险较正常人群显著升高。 Lynch综合征约占所有结直肠癌2%-4%,是最常见的遗传性结直肠癌综合征。目前已证实的相关致病基因为错配修复基因(Mismatch Repair Gene MMR) 家族中的MLH1MSH2 MSH6PMS2基因;此外, EPCAM基因缺失也可引起Lynch综合征。 MLH1MSH2是最主要的相关基因,它们的胚系突变占所有Lynch 综合征基因突变的80%-90%

3.      携带MMR基因致病性突变就一定会患癌吗?
相比普通人群, Lynch 家系中携带有MMR基因胚系突变的成员(简称携带者)患结直肠癌、子宫内膜癌、以及其他包括胃癌、卵巢癌等肿瘤的终身风险明显升高。携带MSH6PMS2胚系突变的个体到70岁时患结直肠癌风险为10%-22%,而携带MLH1MSH2胚系突变的个体的风险高达52%-82%。因此, 对于携带有MMR胚系突变的个体,建议加强肿瘤的个体化监测,达到早诊早治的目的。

4.      哪些人需要检测MMR基因突变?

image.png

5.      只检测MMR基因还是需要同时检测其他基因?
尽管遗传性非息肉性结直肠癌主要与MMR基因突变相关,其他基因也可增加患癌风险,如息肉病性的APC, BMPR1A, MUTYH, PALB2, SMAD4,STK11,TP53等。随着测序技术的进步及其费用的下降,多基因的检测越来越便利。对于怀疑遗传性结直肠癌可以考虑直接进行多基因检测。需要指出的是,对于MMR基因的相当一部分变异及不少其它基因的变异,现在对于其致病风险及相应的风险管理策略知之甚少,并且对同一基因不同变异之间,不同基因变异之间,基因与环境之间的相互影响还不甚清楚。这也提醒考虑做多基因检测时,务必先认识到现阶段知识的局限性,并且选择能够提供检测前后详细咨询,值得信赖的机构和肿瘤专家。

6.      基因检测结果的解读? 致病性突变的管理?
MMR 基因变异可以分为致病性,可能致病性,意义未明,可能良性,良性等类型。如果接受的是多基因检测,可能同时会检测出其它基因的变异。咨询肿瘤专家检出变异的可能致病风险,了解后续的策略,如密切随访,药物预防或手术预防等及每种策略的相关风险,局限性和获益,与肿瘤专家共同制定合适的个体化方案。

7.      MMR 致病性突变携带者能够不遗传突变给后代吗?
这是有可能的。 MMR 相关基因位于常染色体,只要两个基因拷贝中有一个不携带致病性突变,就有可能不将突变遗传给后代。突变携带者若考虑生育,配偶可行同个基因的检测,并做风险评估。与医学专家团队讨论了解产前诊断及辅助生殖(如胚胎植入前遗传学诊断, PGD, pre-implantation genetic diagnosis)等选择,并了解这些技术已知的风险,局限性和获益等。

8.      MMR基因突变的癌症患者的治疗新选择?
与散发性患者相比, Lynch综合症的结直肠癌患者的内科治疗稍有特殊之处。第一,由于Lynch综合症的肿瘤常常表现为MSI-H,结合2010Sargent等的研究结果,我们建议对于IIMSI-HLynch患者尽可能避免氟脲嘧啶的单药辅助治疗。第二, MSI-H的晚期Lynch患者可能从抗PD-1/PD-L1药物中收益较大。近期, 美国FDA首次加速批准Pembrolizumab用于dMMR/MSI-H的成人和儿童晚期实体瘤患者,这是首个不考虑瘤种、仅以生物标志物进行治疗选择的抗肿瘤药物。现在有不少临床试验在研究Checkpoint抑制剂单药或联合用药及与其他治疗方法如放疗等联合治疗具有dMMR突变的转移性结直肠癌的疗效,其中不少已经显示出良好的治疗效果。具有MMR基因突变的癌症患者可以咨询肿瘤专家了解是否有符合的临床试验可以参加。

有帮助
期待更新

王琳 主任医师

东部战区总医院秦淮医疗区(原东部战区总医院八一医院) 肿瘤内科

问医生 去挂号

更多文章

遗传性大肠癌之一—... 的相关咨询
遗传性大肠癌之一—... 的相关疾病
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅