阵发性睡眠性血红蛋白尿

阵发性睡眠性血红蛋白尿（Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria，PNH）是一种获得性造血干细胞基因突变引起红细胞膜缺陷所致的慢性血管内溶血，常在睡眠时加重，可伴发作性血红蛋白尿和持续性含铁血黄素尿、潜在的骨髓衰竭和血栓形成。本病发病率低，但近年有增多趋势。我国北方多于南方，半数以上发生于20～40岁的青壮年，男性多于女性。我国患者的临床表现与欧美病例有所不同，起病多隐匿缓慢，以贫血为首发症状较多，以血红蛋白尿起病者较少，个别以感染、血栓形成或再障表现起病。

中医学尚无PNH的统一病名，据其临床表现，多归属于“血虚”、“虚劳”、“黄疸”、“尿血”等范畴。《金匮要略·黄疸病脉症并治》所载“女劳疸”：“额上黑，微汗出，手足中热，薄暮即发，膀胱急，小便自利，名曰女劳疸者，身目皆黄，发热恶寒，少腹拘急，小便难。”与PNH相类似，这实质上可看作对PNH急性发作时发热恶寒或寒战，少腹疼痛，甚则小便闭塞这一临床特征的描述。

【病因病机】

本病或由于先天禀赋不足或后天失养致脾胃虚弱，脾为后天之本，主运化水谷精微，脾虚失运，精气不能上呈则气血生化乏源，致气血亏虚，而成本病。或久病及肾，精不化血，导致血液亏虚，发为本病；脾失健运，湿浊内生，阻滞气机，肝胆失疏，胆汁外溢，浸淫肌肤，发为黄疸。湿为阴邪，易阻气机，气滞血瘀，胆汁瘀毒下注膀胱而见小便“赤黑”，即酱油色尿。气虚则推动血脉运行无力，瘀血内停，阻滞血脉，不通则痛，而见肢体疼痛不用；瘀血日久，着而成积，而见腹部积块，固定不移。瘀血不去，新血不生，进一步加重血虚。本病病位脾肾，涉及肝胆。

【证候学特点】

本病临证首发症状不尽相同，有以面色萎黄、乏力、气短、心慌、腰膝酸软等髓劳症状起病者；亦有以黄疸、酱油色尿起病者。本病有明显的发作期和缓解期。发作期患者根据病因及临床特点分为湿热型和寒湿型。湿热型可见面黄，白睛黄染，周身乏力，皮肤可见出血点，或有齿鼻衄血，发热，周身困重或肢体肿痛不用，腰腹酸痛，纳差，酱油色尿，大便溏薄不爽。寒湿型者可见面黄晦暗如烟熏，目珠黄染，乏力气短，畏寒肢冷，口淡无味，食少纳呆，四肢浮肿或肿痛不用，大便溏薄，小便色黄不利。缓解期患者多以面色苍白，周身乏力，心慌气短，动则尤甚为主要表现。偏于阳虚者可见畏寒肢冷，神疲懒言，腰膝酸软，遗精早泄，小便清长，大便稀溏等症状；偏于阴虚者，可见五心烦热，潮热盗汗，视物昏花，皮肤紫斑，齿鼻衄血，夜寐欠安，小便黄，大便干等表现；阴阳两虚者阴虚、阳虚表现均不明显；部分患者或因气虚运血无力或因湿浊瘀阻，导致瘀血阻滞脉络，因瘀阻之部位不同，可以出现肌肤甲错、腹部积块、肢体疼痛不用、腰部酸痛等不同表现。

【辨证论治】

本病据其有无黄疸、血红蛋白尿发作，分为发作期与缓解期。发作期湿邪内蕴为主，或与热结，或与寒结，多兼气血两虚表现，治疗或清利，或温化，以祛湿为要，兼补益气血。本病和再障同为造血干细胞受损性疾病，缓解期以气血亏虚为主要变现，与 “髓劳”相类，当参照其治疗，但部分患者病程迁延，可伴有瘀血表现，依涉及脏腑、病变部位之不同，加用活血化瘀药物。

1.发作期：

（1）湿热证

主症：面黄，皮肤、白睛黄染，发热，周身困重，酱油色尿。

兼症：周身乏力，皮肤可见出血点，或有齿鼻衄血，腰腹疼痛，可见肢体肿痛不用，纳差，大便溏薄不爽。

舌脉象：舌质红，苔黄腻，脉濡数或滑数。

治则：清热利湿。

方药：茵陈蒿汤加减。

茵陈20g 栀子12g 大黄6g 通草10g

瞿麦20g 车前子20g^包煎 白术15g 滑石10g^包煎

青蒿15g 甘草稍l0g

加减：发热重者加黄芩、藿香；黄疸明显者加龙胆草；若腰腹疼痛加延胡索、白芍、厚朴；肢体肿痛不用者加丹参、当归、赤芍；气血亏虚明显者加黄芪、党参、当归、补骨脂；出血者加仙鹤草、茜草、丹皮、三七粉。

方药阐述：方中茵陈、栀子、大黄、青蒿清热利湿退黄；通草、车前子、滑石利水渗湿，令湿热从小便而去；栀子、大黄清腑泻热，令湿热从大便而走；白术健脾利湿；甘草稍益气利水，调和诸药。诸药合用以达清热利湿之功。

中成药治疗：

茵栀黄颗粒：6g/次，每日3次，口服。

（2）寒湿证

主症：黄色晦暗如烟熏，白睛黄染，畏寒肢冷，周身乏力。

兼症：食少纳呆，口淡无味，口不渴或口微渴而不喜饮，四肢浮肿或肿痛不用，大便溏，小便色赤黑不利。

舌脉象：舌质淡胖有齿痕，苔白腻或白滑；脉濡或弦滑。

治法：温阳健脾，利湿退黄。

方药：茵陈术附汤加减。

茵陈15g 茯苓15g 山药15g 白术15g

附子10g^先煎 干姜10g 黄芪30g 党参15g

车前草20g 竹叶10g 炒薏苡仁20g

加减：纳呆明显加砂仁、焦三仙；便溏明显加扁豆、陈皮；以气血亏虚为主症者加当归；四肢肿痛不用加川芎、当归、地龙。

方药阐述：方中茵陈清利胆经瘀滞；黄芪、党参、山药、白术益气健脾，附子、干姜温肾助阳，温散寒湿之邪；车前草、竹叶令湿邪从小便而走；薏米淡渗利湿，湿邪去，脾气得健，病情自复。

中成药治疗：

参苓白术散：9g/次，日3次，口服。

2.缓解期 本病和再障同为造血干细胞受损性疾病，缓解期患者黄疸多不明显，以气血亏虚为主症，据阴阳偏倚分为肾阴虚证、肾阳虚证和肾阴阳两虚证，可参照髓劳辨证施治。

本病病程迁延，后期可伴有面色黧黑、肌肤甲错、腹部癥瘕、四肢肿痛不用等瘀血表现，当据瘀血涉及脏腑及部位不同，在遵循髓劳辨证分型基础上加用活血化瘀药物；周身瘀血症状明显可选用丹参、红花、赤芍、川芎、桃仁等药物；腹部积块可选用三棱、莪术、郁金、降香、元胡、姜黄、五灵脂、穿山甲等药物；肢体肿痛不用可选用鸡血藤、牛膝、苏木、红花、羌活、独活、当归、地龙等药物；在应用时勿攻伐太过，以防伤正过甚。

【并发症】

血栓形成：本病为血管内溶血，常伴发栓塞，在欧美国家23.1%～49.7%患者在病程中可有血栓发生，国内发生率（5.3%）较低，且血栓形成发生较晚，多为单发，主要在肢体静脉，以下肢多见，可见腰背酸痛，肢体肿胀疼痛，甚至活动不利等表现。患者气血亏虚，气能行血，气虚运血无力，血行迟滞生瘀；或寒凝气滞，运血不利而成瘀；脉络瘀阻，可见肢体疼痛肿胀不用；寒瘀互结，凝滞于肾，血脉不通可见腰背酸痛；舌质淡暗，可有瘀斑，舌下脉络青紫，苔薄白，脉沉涩或弦涩。当治以温阳散寒，活血通络，方用补阳还五汤、血府逐瘀汤等加减；合并腹部癥瘕可予膈下逐瘀汤加减；肢体疼痛明显可用身痛逐瘀汤加减。

【证治心悟】

1．祛邪以扶正为先，补虚与祛邪并重 本病为贫血性疾病，正虚贯穿始终，宜据气血阴阳之别，随证或益气、或养血、或滋阴、或温阳选择性用药，补虚时亦当注意常夹湿、夹瘀之病机，加用祛湿、活血药物，以防邪气留着。以湿热或寒湿为主时，黄疸表现明显，在清热利湿或温阳利湿的基础上，加用益气补血药物，预防伤正过甚。本病涉及脾、肾、肝、胆等脏腑，治疗时应依据脏腑辨证，补其不足，损其有余，扶正祛邪并举，标本兼治，方可取得佳效。

2．分期论治 本病据其有无黄疸、血红蛋白尿发作，分为发作期与缓解期。发作期以黄疸、酱油色尿为主要表现，当辨清寒热，本病为贫血性疾病，病程缠绵，多有脾肾亏虚，以阴黄多见，治以温阳健脾、利湿退黄，方用茵陈术附汤加减；但亦有阳黄者，治以清热利湿退黄，方用茵陈蒿汤合当归补血汤加减；缓解期PNH或再障-PNH综合征起病多隐袭，以气血亏虚为主，病程缠绵，久治不愈，属中医“虚劳血虚”范畴。治疗重在健脾补肾，以阴阳偏倚不同，以验方参芪仙补汤加减。

3．补虚不忘祛瘀，活血不宜太过本病以气血亏虚贯穿始终，发作期多表现为阴黄，气虚、寒凝均可导致血瘀，病程日久或溶血发作可导致瘀血加重，或瘀积于腹部，或瘀阻于四肢，或全身瘀血症状明显，宜加用活血化瘀药物，但本病终归以本虚为主，常伴有出血，活血不宜过于峻猛，以防活血太过，导致出血。

【转归及预后】

PNH为慢性迁延性、发作性疾病，中数病程为10年，也有长达20年以上者。10%发展为PNH-AA综合征，极少数转变为急性白血病者预后较差，死因多为肾功能衰褐、血管栓塞、肝胆疾病、PNH-AA综合征并发感染或出血等。

本病与再障同为造血干细胞疾病，二者可以互相转化，以PNH起病者约10%～30%患者可以转化或合并再障，转化为再障者应参考“髓劳”治疗；以再障起病者可转化为AA-PNH综合征，骨髓增生低下，同时干细胞存在缺陷，治疗较难，应结合本病和“髓劳”进行辨证施治。

发作期病情重，如处理及时、得当，急危病势也可较快控制，溶血控制后转入缓解期，多表现为气血亏虚，偏于肾阳虚者，易趋康复；偏于肾阴虚者，预后不佳，病程缠绵；伴积块瘀血、栓塞等表现者，预后不良。病程中兼外感、劳累、情志刺激、感染等因素时，常导致虚实夹杂，常可加重病情，使病情错综复杂，增加治疗难度。

【饮食调护】

本证需戒烟戒酒，忌食辛辣生冷油腻、过酸等刺激性食物，应进食易消化、高营养、高蛋白、高维生素、低脂肪食物。保持心情舒畅，避免过度劳累、精神紧张。生活起居有节，谨避风寒、节房事，以免耗伤正气，加重病情。尽量避免接触化学原料，禁用对造血有影响的药物，如磺胺类、解热镇痛药、保泰松、抗疟药、伯氨喹啉及氯霉素等。

食疗方：

1.枸杞大枣小米粥：枸杞子20g，大枣50g，山药20g，花生米20g，小米50g，加水适量，煮粥食用。治疗PNH发作期、间歇期血虚而见面色苍白，乏力纳差者。

2.乌龙汤：乌鸡1只，龙眼肉50g，砂仁15g，加水适量，加盐油调味，文火炖2小时，饮汤食肉。具有补气生血作用。

3.蜜肾丸：将黄狗肾、紫河车按2:1的比例共研细末，炼蜜为丸，每丸10g，每次l丸，2次／d，口服。用于PNH间歇期气血虚见面色无华、乏力、腰痛膝软者。阴虚火旺者勿用。

【临证验案】

患者，男，48岁，汉族，已婚，河北省邢台市巨鹿县人，主因面黄乏力3个月加重伴酱油色尿3天，于2013年8月19日就诊。患者于3个月前无明显诱因出现面黄乏力，未加以重视，未诊治。3天前患者劳累后出现皮肤黄染，酱油色尿，经人介绍来我院就诊。现症见：面色黄而晦暗，白睛黄染，畏寒肢冷，周身乏力，食少纳呆，口淡无味，无咳嗽气喘，无腹痛腹胀，尿色呈酱油色，大便溏薄不爽。既往体健，无肝炎、结核病史，无手术外伤史。

一诊：T38℃P 88次/分 R 22次/分BP 110/70mmHg。发育正常，营养中等；中度贫血貌，面色黄而晦暗，皮肤黏膜黄染，无瘀点、瘀斑。浅表淋巴结未触及肿大。双肺呼吸音清晰，未闻及干湿啰音，心率88次/分，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。肝脾肋下未及。脊柱及四肢外形、活动度正常，无压痛，双下肢无水肿。神经系统检查未见异常。舌质淡胖有齿痕，苔白腻，脉濡。

辅助检查：血常规：WBC 4.70×10⁹/L RBC 2.51×10¹²/L HGB80g/L PLT 128×10⁹/L Re3.9%。骨髓象：增生活跃，粒系占32%；红系明显增生，占43%，以中、晚幼红细胞为主，幼红细胞可见双核、分裂象，成熟红细胞大小不一；淋巴细胞无明显增减；全片共见巨核细胞37个，血小板散在。CD59：红细胞82%，粒细胞75%。Coombs试验：直接抗人球蛋白试验（阴性）。糖水试验：阳性。尿含铁血黄素：阳性。抗核抗体谱15项：未见异常。冷凝集素试验：未见异常。 生化：ALT 76U/L AST 98U/L LDH 528U/L TBIL 74.5umol/L DBIL 16.3umol/L IBIL58.2umol/L,肾功能未见异常。B超：肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。

中医诊断：黄疸（寒湿证）。

西医诊断：阵发性睡眠性血红蛋白尿。

治则：温阳健脾，利湿退黄。

处方：茵陈术附汤加减。

茵陈15g 茯苓15g 山药15g 白术15g

附子10g^先煎 干姜10g 黄芪30g 党参15g

车前草20g 竹叶10g 陈皮10g 炒薏苡仁20g

7剂，水煎服，每日1剂。

二诊：7天后患者复诊，黄疸明显消退，畏寒肢冷、周身乏力略有好转，小便转为淡黄色，仍有纳差，大便不成形，舌质淡，苔白，脉细。血常规：WBC 5.32×10⁹/L RBC 2.82×10¹²/L HGB84g/L PLT 112×10⁹/L Re3.5%。生化：ALT 46U/L AST 58U/L LDH 328U/L TBIL 31.5umol/L DBIL 13.4umol/L IBIL 17.1umol/L。患者黄疸消退，表现为脾肾阳虚证，治以温肾健脾、填精益髓，以验方参芪仙补汤加减。

党参15g 黄芪30g 仙鹤草20g 补骨脂15g

熟地黄15g 山药15g 女贞子15g 旱莲草15g

白术15g 茯苓15g 陈皮12g 茵陈15g

淫羊藿10g 甘草10g

15剂，水煎服，每日一剂。

三诊：15天后患者复诊，面黄乏力较前好转，畏寒肢冷减轻，无发热、腹胀等不适，纳食可，夜寐安，二便调；舌质淡，苔白，脉细弱。血常规：WBC 4.72×10⁹/L RBC 2.84×10¹²/L HGB95g/L PLT 124×10⁹/L Re 2.3%。肝肾功能未见异常。病情较前明显好转，给予前方治疗20天后患者血红蛋白水平达到114g/L，停用药物口服，嘱患者注意饮食调护，勿进食酸性食品，勿过劳作，以防复发。

心得体会：患者以面色黄而晦暗、白睛黄染、畏寒肢冷、周身乏力为主症，结合现代检查诊断为黄疸；患者病程日久，损伤脾脏，脾虚运化失司，湿浊中阻，寒湿内生，阻于肝胆，肝胆失疏，胆汁外溢，浸淫肌肤，发为黄疸。湿为阴邪，易阻气机，气滞血瘀，胆汁瘀毒下注膀胱而见小便“赤黑”，即酱油色尿；脾虚精气不能上呈，血液化生无源，导致血虚，血虚不能荣养四肢可见周身乏力；虚寒内生，故见畏寒肢冷；湿浊中阻，可见食少纳呆，口淡无味；湿滞胃肠，则见大便溏薄不爽。舌质淡胖有齿痕，苔白腻，脉濡均为寒湿困脾之征。本病发作期寒湿阻于肝胆，肝胆失疏，胆汁外溢发为阴黄；加之血虚明显，临床可见面黄色泽晦暗，甚如烟熏，目黄，小便呈酱油色。在发作期当治以温肾健脾、利湿退黄，发作期过后仍应以温补脾肾、填精益髓为主，当少佐利湿退黄药物。另本病有一定合并下肢血栓几率，治疗时当加以注意辨证治疗。