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王茂生 三甲
王茂生 主任医师
廊坊市中医院 血液科

骨髓增生异常综合征

骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndromesMDS)是一组发生在多潜能造血干细胞阶段的异质性克隆性疾病,以难治性血细胞质、量异常和高风险发展为急性白血病为特征。常同时或先后累及红细胞、白细胞及巨核细胞系造血祖细胞,引起周围血红细胞、粒细胞或血小板减少。主要临床表现为难治性贫血、反复感染和出血,可伴有肝脾肿大。

廊坊市中医院血液科王茂生

MDS的病因非常复杂,迄今尚未阐明,部分患者与放射线、烷化剂、苯、氯霉素等因素具有相关性。其发病机理与造血干细胞异常克隆、过度凋亡、骨髓微环境的改变及细胞遗传学和分子生物学异常有关。染色体、ras基因的点突变以及骨髓微环境改变等致肿瘤坏死因子(TNF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、白细胞介素-1β(IL-1β)等分泌增加,引起MDS的无效造血。

2001WHOMDS诊断分型为8型:1难治性贫血(RA);2难治性贫血伴有环状铁粒幼细胞(RARS);3难治性血细胞减少伴有多系发育异常(RCMD);4难治性血细胞减少伴有多系发育异常伴环状铁粒幼细胞(RCMD-RS);5难治性贫血伴有原始细胞增多I型(RAEB-I);6难治性贫血伴有原始细胞增多II型(RAEB-II);7MDS不能分类(MDS-U);8MDS伴有单纯5号染色体长臂缺失[del5q-]

中医学对本病尚无专门论述,根据其贫血、出血、发热、肝脾肿大的临床特点,可归属于中医学的“虚劳”、“血证”、“癥积”、“热劳”、“内伤发热”等范畴。2008年中国中西医结合学会血液病专业委员会与中华中医药学会内科分会血液病专业组讨论认为骨髓增生异常综合征(MDS)起病于“髓”,“劳”为本,“毒”为标,可创新命名为“髓毒劳”。2012年国家中医药管理局制定的《中医优势病种诊疗方案》采用了此命名。

【病因病机】

髓毒劳其主要病机为精枯气乏为本、毒蕴血瘀为标。患者素体正气亏虚,复因后天失于调养,导致气阴不足,精血亏虚;或病久体虚,积劳内伤,久虚不复等多种原因致脏腑虚损。而肾为先天之本,主骨生髓,藏精气,精可化生为血;脾为后天之本,气血生化之源,先天肾精也有赖于后天气血精微的濡润,脾肾两虚,则生血之源枯竭,故正气亏虚是髓毒劳发病的基础,正所谓“正气存内,邪不可干”,“邪之所凑,其气必虚”。正气不足,卫外不固,外感六淫之邪,或因邪毒所伤,入里化热,灼伤血络,耗气伤津,因虚致实,瘀毒内生,瘀血阻滞,致使脏腑功能失调,气血阴阳俱虚,而变症百出。在疾病的不同发展阶段,因其正邪消长,而表现出正虚为主,邪实为次或邪实为主,正虚为次等虚、实偏重的不同,甚至出现“阴阳两虚”、“气不摄血”、“阳虚血脱”等证候及“亡阳亡阴”之危候。故本病为虚实夹杂,本虚标实之证,本虚以气阴(血)亏虚为主,标实以热毒内蕴、瘀血阻滞多见。

【证候学特点】

髓毒劳证候复杂,临床表现多种多样,但基本证候特点为:面色萎黄、神疲乏力、皮肤紫癜等。依据临床证候学特点分为气阴两虚、脾肾两虚、热毒炽盛、瘀毒内阻论治。气阴两虚证多见于疾病早期,常伴有气短乏力、自汗或盗汗、五心烦热等症状;脾肾两虚证多见于疾病中期或年老体弱者,常伴有纳呆便溏、腰膝酸软、畏寒怕冷等症状;热毒炽盛证多见于疾病中后期,多伴有发热、汗出、口干、大便干结、小便黄赤等症状;瘀毒内阻证多见于疾病后期,患者在气血不足基础上常伴有低热、骨痛、癥瘕痞块等瘀毒蕴热之症。

【辨证论治】

本病病位在髓,涉及脾肾,有脏腑虚损、气虚血瘀、正虚邪侵等不同的侧重点。早期多见气阴两虚或脾肾两虚,治疗应扶助正气为主;而中后期患者往往虚实夹杂,实证为标为急,辨证分型为热毒炽盛证、瘀毒内阻证,在扶正基础上应注重清热解毒,活血化瘀为基本法则。

1.气阴两虚证

主症:面色萎黄,神疲乏力,心悸气短,自汗或盗汗,五心烦热。

兼症:低热,咽干口燥,皮肤紫斑,衄血或便血。

舌脉象:舌淡红,少苔,脉沉细或细弱。

治则:益气养血,滋阴清热。

处方:生脉散合大补元煎加减。

太子参15g    麦门冬15g    五味子10g    熟地黄15g  

山茱萸15g    山药20g      枸杞子15g    当归15g 

黄芪20g      白芍15g      女贞子15g    炙甘草6g

加减:气短乏力明显者加用人参,黄芪加量至3060g以大补元气;咽干口燥、烦热明显者加用知母、龟甲等滋阴除烦以制火;皮肤紫癜、齿鼻衄血明显者加茜草、小蓟、侧柏叶等以凉血止血;骨蒸劳热甚者加银柴胡、青蒿、鳖甲等以滋阴清热;若气阴两虚,邪毒内蕴者可应用验方参芪杀白汤加减(党参、黄芪、沙参、生地黄、天冬、地骨皮、半枝莲、白花蛇舌草、黄药子、当归、枸杞子、甘草等)。

方药阐述:本证多见于早期患者。方中太子参补中益气;麦冬甘寒养阴生津,清虚热而除烦;五味子味酸以收敛止汗;熟地黄、山茱萸、女贞子、枸杞子滋补肝肾,养阴填精;辅以山药滋肾补脾,化气生血;黄芪甘温,善补诸气之虚,配太子参以加强益气之功;当归、白芍配参芪,可达益气活血生血之效;炙甘草助补益而和诸药。

中成药治疗:

1参归养血片:24/次,日3次,饭后口服。

2十一味参芪片:4/次,日3次,饭前口服。

3生脉注射液:2060ml/次,日1次,静脉点滴。

2.脾肾两虚证

主症:面色无华或虚浮,气短乏力,腰膝酸软,畏寒怕冷。

兼症:耳鸣健忘,纳呆便溏。

舌脉象:舌淡胖,苔白,脉沉而无力。

治则:补肾健脾,益气养血。

处方:右归丸合归脾汤加减。

熟地黄10g    山茱萸15g    山药20g    枸杞10g

肉桂6g       茯苓15g      白术15g    太子参15g

当归15g      黄芪30g      菟丝子10g  补骨脂10g

陈皮10g      鹿角胶10g烊化   炙甘草6g

加减:阳虚甚者证见形寒肢冷、面浮肢肿、夜尿频、大便溏加淫羊藿、巴戟天、杜仲、制附子等;脾虚明显者加炒苡仁、莲子肉、炒扁豆等;皮肤紫癜、齿鼻衄血等出血倾向者加蒲黄炭、侧柏炭、阿胶珠等以止血。

方药阐述:方中熟地黄、山茱萸、山药、枸杞子滋肝肾,益精髓;菟丝子、肉桂、鹿角胶、补骨脂温补肾阳,填精益髓;太子参、黄芪、白术、甘草甘温补脾益气;当归甘辛温,养肝血;茯苓、陈皮以理气健脾渗湿,以防益气养血药滋腻滞气,有碍脾胃运化功能。全方共达益气健脾,温阳补肾,填精益髓之功。

中成药治疗:

1复方皂矾丸:79/次,日3次,饭前口服。

2益血生胶囊:4/次,日3次,饭前口服。

3.热毒炽盛证

主症:面色萎黄,神疲乏力,憎寒壮热或高热不已,皮肤紫斑、衄血或便血。    

兼症:汗多,口渴喜饮,大便干结,小便黄赤。

舌脉象:舌红苔黄,脉洪数。

治则:清热解毒,凉血止血。

处方:犀角地黄汤合化斑汤加减。

羚羊角粉1.0g冲服   石膏30g先煎   知母10g     玄参15g     

生地黄20g       丹皮10g     赤芍10g     蒲公英10g

白花蛇舌草15g   栀子10g     半枝莲15g   生甘草6g

加减:本证多见于中高危患者,可在医生指导下加用青黄散(青黛、雄黄),以增强解毒祛邪之功;若兼有头痛者加白芷、菊花、白蒺藜等;纳差者加佩兰、佛手、焦山楂等;兼有咳嗽痰黄者加桑白皮、川贝、百部等;若并发出血者,酌加仙鹤草、侧柏叶、三七粉、鲜茅根、白及等。

方药阐述:方中石膏配知母、甘草是取白虎汤之意,以清热保津;羚羊角清热解毒凉血,配生地黄既可凉血止血,又可养阴清热,以治气血两燔;赤芍、丹皮凉血止血;配玄参以“解散浮游之火”;配公英、栀子以清热泻火;白花蛇舌草、半枝莲以清热解毒祛邪。

中成药:

1复方黄黛片:510/次,日3次,口服。(禁忌:肝功能异常者慎用)。

2参芪清热颗粒(廊坊市中医医院方:太子参、黄芪、女贞子、黄精、陈皮、葛根、虎杖、白花蛇舌草、薏苡仁等)10g/次,日3次,口服,或遵医嘱。

4.瘀毒内阻证

主症:面色晦黯,口唇淡黯,皮肤瘀点瘀斑、色暗。

兼症:胁下痞块,身痛骨痛,痰核瘰疬,乏力。

舌脉象:舌质暗淡,或边尖有瘀点,苔薄,脉沉涩或沉细。

治则:活血化瘀,解毒消癥。

处方:膈下逐瘀汤加减。

赤芍10g   丹皮10g   党参10g先煎  枳壳10g           

黄芪20g   当归10g   川芎10g     元胡10g      

甘草6g    桃仁10g   夏枯草15g   白花蛇舌草20g

半枝莲15g 黄药子10g

加减:此证多见于疾病后期,可在医生指导下加用青黄散(青黛、雄黄),以助清热解毒之功;对于证见阴虚内热者可联合青蒿鳖甲汤加减;证见气虚明显者可与补中益气汤合用;如口干欲饮者其津液已伤,酌加沙参、麦冬等滋阴;纳差者酌加内金、山楂等健胃消胀;寐不安者以龙骨、牡蛎、酸枣仁等养心安神;痞块明显者可选用具有破血逐瘀作用的药物,如三棱、莪术等。

方药阐述:方中党参、黄芪补益气血,扶助正气;丹皮清血中伏热;甘草以清热保津;赤芍、川芎、当归、桃仁养血活血;元胡、枳壳以疏肝行气止痛,散瘀血于膈下;夏枯草活血以清热;白花蛇舌草、黄药子、半枝莲解毒抗癌。

中成药:

1六神丸:10/次,日3次,口服。

2西黄丸:1瓶(3g/次,日2次,口服。

3大黄蛰虫丸:12/次,日13次,口服。

4丹参注射液:20ml/次,日1次,静脉点滴。

⑤黄芪注射液40ml/次,日1次,静脉点滴。  

【并发症】

本病并发症主要为发热,不外乎外感内伤,对于内伤发热则可依据之前辨证治疗,而髓毒劳为本虚标实,因此外邪易乘虚而入,引起卫外不固,正邪交争,导致营卫失和,脏腑阴阳失调,引起发热、恶寒、身痛、脉浮等为主要临床表现的一类外感病证。此时应审因论治,寒邪袭表证见恶寒重、身痛、脉浮紧等,则施荆防败毒散以辛温解表;外感温热之邪,证见发热、汗出、口干咽燥等症,则予银翘散、新加香薷饮之流,兼咳者予麻杏石甘汤以清肺止咳化痰。

【证治心悟】

1.动态辨证,观全局 “不谋全局者,不足以谋一域”,疾病都是在正邪交争的过程中不断变化着的,包括疾病的性质、病位、深浅、病势,只有把握疾病的动态变化,不拘泥于一方一药一型,才能因证施治。临床治疗过程中,随正邪消长,各型之间也会发生证型的转变,若正气虽虚但尚能祛邪外出,则可由热毒炽盛、瘀毒内阻证转为气阴两虚、脾肾两虚证,标志病势好转;若邪气盛,正不胜邪,则气阴两虚、脾肾两虚证可发展为热毒炽盛、瘀毒内阻证,标志病势趋重。髓毒劳病程慢长,在病程过程中常常有危及生命的并发症及兼证,而此时一定要分清标本缓急,统观全局,如发热、出血等,发热证治参见并发症中论述;出血兼证当本着“急则治其标,缓则治其本”的原则,若见尿血、便血、崩漏等脏器出血时,应积极辨证施治以止血为要,如尿血则重用白茅根、大小蓟;若便血,可加用地榆炭、槐花等,或应用我院自拟四味止血散(蒲黄炭、白及粉、阿胶珠、汉三七)藕粉调服;若见崩漏可用十灰散加减等。此时应充分发挥中医治疗急症之优势,先解标证,留人以治病,否则徒劳而无功,反受其害也。

2.分期论治,定经纬 随着细胞遗传学、分子生物学的不断进展,MDS的西医分型分期越来越细致,其治疗与分期密切相关。对于低中危患者,以促进造血、改善造血微环境为主,而对于中危2及高危患者则以细胞毒药物治疗为主。中医对MDS的治疗以“虚则补之,实则泻之”为原则,在RARASRCMD低中危患者,往往以虚证为主,则当益气养血,健脾补肾,扶助正气,以期“正气存内,邪不可干”;RAEB-1RAEB-2中高危阶段,患者以瘀毒为主要表现,治以清热解毒,活血化瘀,祛邪解毒,以达“邪去正自安”。

3.攻补兼施,起沉疴 髓毒劳其基本病机为精枯气乏为本、毒蕴血瘀为标,虽然临床表现有时为一派虚象或一派火热毒瘀阻滞之象,然究其根本则仍是虚实夹杂之证。因此临床切不可以偏概全,忽视疾病本质。因此在治疗上尤注重攻补兼施,以扶正而不恋邪,祛邪而不伤正。疾病初期,虽已气血脾肾亏虚为主,但仍不忘祛邪,我们在临床治疗中,总结40余年经验自拟参芪杀白汤加减(党参、黄芪、沙参、生地黄、天冬、地骨皮、半枝莲、白花蛇舌草、黄药子、当归、枸杞子、甘草),以益气养阴,清热解毒治疗髓毒劳,方中党参、黄芪、当归补气养血;天冬、沙参、生地黄、枸杞子、地骨皮滋阴清热凉血;半枝莲、白花蛇舌草、黄药子清热解毒;甘草调和诸药。而毒瘀内阻证,应在祛邪基础上辅以扶正,可依据气血、阴阳虚损联合应用补中益气汤或青蒿鳖甲汤。临床灵活应用,随症加减,临证施治,方可获效。

【转归及预后】

MDS的病程演变有三种形式:长期病情稳定,骨髓中原始细胞不变,或仅轻度增加,仅靠一般支持治疗可存活数年或十几年。初期病情稳定,与前述情况类似,突然发生疾病进展,骨髓原始细胞迅速增加,转变为AML骨髓原始细胞逐渐增多,病情呈缓慢但不可逆转的方式向前进展,直至转化为AML

在基本病机基础上,依据正气虚损程度、外邪的强弱情况以及治疗的干预,疾病有向愈以及恶化两种转规,也可呈现正虚邪微的胶着状态。疾病早期,正气尚存,外邪较弱,此时若能扶助正气,以达邪外出,则邪去正安,气血阴阳平和,疾病向愈。疾病后期,正气虚损,外邪乘虚而入,病情急进,入脏腑达骨髓,髓虚毒盛,此时患者往往转为髓毒之证,若仍不能及时达邪外出,则邪气亢盛,燔灼机体,气血阴阳虚损,而见亡阴亡阳之证,为疾病恶证。若正气尚存但邪气仍留体内,正邪胶着,顽固不去,此时或因邪实而不受补,或因正虚而不受攻,或因失治误治,而致正虚邪恋,疾病迁延不愈。

【饮食调护】

本病证候复杂,病情多变,病程较长,免疫功能低下,“夫人禀五常,因风气而生长,风虽能生万物,亦能害万物……若人能养慎,不令邪风干忤经络……”。因此饮食调护占有重要地位,以做到“未病先防,既病防变”的作用。应给予清淡富于营养、易于消化的食物,忌用辛辣刺激之物,少食生冷难消之品。阴虚者则清补忌温补,阳虚者宜温补忌生冷。对于体虚易感患者,可与红枣、枸杞、黄芪、西洋参之流以补气健脾;对于出血明显患者可与藕节、小蓟草、白茅根之类凉血止血。生活起居要有规律,避免风寒、劳累,保持大便通畅,避免磕碰;并保持心情舒畅,避免烦躁、焦虑等不良情绪;注意口腔、肛周、皮肤清洁卫生;对于重度粒细胞缺乏的病人应采取一定的隔离措施,以防外源性感染。

食疗方:

1.淮山枸杞煲鲫鱼:淮山药30g,枸杞子15g,红枣5个,生姜片2片,鲫鱼500g。制法:鲫鱼洗净放锅内,加入凉水,慢火加热,然后捞起,剖开,去肠,斩件。瓦煲内加入适量清水,先用猛火煲至水滚,放入全部用料,候水再滚起,改用中火煲3小时,以少许细盐调味,即可。功效:健脾养血,滋阴补肾,适用于MDS脾肾亏虚,面色萎黄,头晕目眩,血虚发热,食欲不振者。

2.乌骨鸡肉:乌骨鸡肉为雉科动物乌骨鸡的肉,即乌鸡肉。乌鸡肉味甘,性平,具有补血益阴,退热除烦的功效。适用于虚劳骨蒸、赢弱盗汗、身倦食少、消渴咽干、五心烦热及肌肉消瘦等阴亏血少、内热郁生之证。   

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王茂生
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