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王茂生 三甲
王茂生 主任医师
廊坊市中医院 血液科

造血干细胞移植中医药参与

造血干细胞移植(HSCT)是通过大剂量放、化疗预处理,清除受者体内的肿瘤或异常细胞,再将自体或异体造血干细胞移植给受者,使受者重建正常造血及免疫系统的治疗手段。目前广泛应用于恶性血液病、非恶性难治性血液病、遗传性疾病和某些实体瘤治疗。造血干细胞移植治疗血液系统疾病在临床上已取得巨大成就,但预处理期大剂量的放化疗、移植期及移植后免疫抑制剂的应用,导致各种诸如移植物抗宿主病、肝静脉闭锁综合征等并发症的产生,诸多毒副作用使患者难以获得较佳的生存质量。廊坊市中医院血液科王茂生

中医药在造血干细胞移植中的应用尚处于摸索阶段,治疗地位尚处于辅助治疗方法之一。但实践证明,在造血干细胞动员采集期、预处理期及移植后期采用中医药辅助治疗,可以增强患者对预处理化疗的耐受性,具有减毒增效作用;同时,具有加快移植后的造血及免疫重建,减少并发症,提高机体免疫力,延长患者生存期及防止白血病复发的功能。现根据造血干细胞移植不同时期分述之。

【造血干细胞动员期

干细胞动员方案:大剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF):阿糖胞苷1.5g/m2,q12h×6次;昂丹司琼4~8mg/d,静脉推注止吐,并水化碱化;G-CSF 300ug/d,皮下注射,从白细胞下降至最低点开始应用至采集结束;中药治疗:黄芪注射液60ml入0.9%氯化钠200ml中静脉输注,每日1次,从化疗结束开始应用至采集结束。

【预处理化疗期】

1.消化道反应  临床多分为湿热证、湿热伤阴证及气阴两虚证辨证治疗。如恶心、呕吐明显者可联合或单独应用外治法。

1湿热证

主症:纳呆,恶心,呕吐,腹满,口苦。

舌脉象:舌苔黄白厚腻,脉滑或濡。

治则:清热除湿,消食化滞,降逆止呕。

处方:黄连温胆汤加减。

姜半夏9g     苏子12g包煎  酒黄芩6g     川黄连3g  

茯苓10g      陈皮15g    厚朴15g      苍术12g

白术10g      砂仁9g     竹茹6g       甘草6g

薏苡仁20g    焦三仙10g

方药阐述:方中半夏、陈皮、苍术降逆和胃、燥湿化痰;厚朴下气消痰,使痰随气下;苏子宽胸理气;竹茹清热化痰止呕;茯苓、薏苡仁、白术健脾渗湿;黄芩泻胆火;黄连清心火而开胃;焦三仙消食和胃;甘草调和诸药。诸药合用,功能清热除湿,消食化滞,降逆止呕。

2湿热伤阴证

主症:纳呆,恶心,烦心,口干不欲饮。

舌脉象:舌淡,苔灰黄或黄褐黑厚,脉濡。

治则:养阴清热,除湿化滞,降逆止呕。

处方:生脉饮合二陈汤加减。

党参10g      生地黄20g    麦冬15g    知母10g   

丹皮10g      女贞子15g    藿香10g    茯苓10g  

黄连3g       苍术12g      半夏12g    焦三仙10g

泽泻10g      陈皮10g      石斛10g    甘草6g  

方药阐述:方中半夏、陈皮、苍术降逆和胃、燥湿化痰;党参、生地黄、麦冬、石斛、女贞子益气养阴清热;知母、丹皮清热除烦;茯苓、泽泻淡渗祛湿;黄连清心火而开胃;藿香芳香醒脾;焦三仙消食和胃;甘草调和诸药。诸药合用,功能养阴清热,除湿化滞,降逆止呕。

3气阴两虚证

主症:乏力,纳差,咽干,手足心热,盗汗,失眠。

舌脉象:舌淡或红,苔薄少津,脉细或虚数。

治则:益气养阴,健脾和胃。

处方:生脉饮合四君子汤加减。

太子参30g   麦冬30g     五味子10g   生地黄15g

知母12g     女贞子15g   旱莲草10g   白芍12g

白术10g     茯苓10g     焦三仙10g  甘草6g

方药阐述:方中生脉饮加生地黄益气养阴;二至丸合知母滋肾阴、清虚热;白术、茯苓健脾之运化;白芍、甘草酸甘化阴;焦三仙健胃消食化滞。诸药合用功能益气养阴,健脾和胃,助中州之运化。

外治法:

半夏散穴位贴敷:于化疗开始前半小时,取法半夏粉10g、新鲜生姜20g(切成碎末),二者混匀,用纱布包裹或伤湿膏贴敷于患者神阙穴,外用医用胶布固定,每日1次,每次贴敷12小时,持续至预处理结束。

2.脏器损害  多采用注射用丹参冻干粉800mg/d预防肝静脉闭锁综合征(VOD);参麦注射液50~100ml/d预防化疗心肌损害;苦参注射液600mg/d预防化疗肝脏损害;合并感染可酌情选用喜炎平注射液、痰热清注射液、清开灵注射液等。

【造血重建期】

治疗的目的在于扶助正气,纠正机体阴阳之偏盛偏衰,使之在新的条件下建立起新的阴阳平衡,从而达到“阴平阳秘,精神乃治”的状态,为移植后的正常功能重建奠定基础。

主症:面色苍白,唇甲色淡,指甲枯脆,肌肤不泽,低热盗汗,手足心热。

兼症:鼻衄齿衄,心烦口渴,两目干涩,眩晕乏力,失眠多梦,便干尿黄。

舌脉象:舌红,少苔,脉细数。

治法:滋补肾阴,填精益髓。

方药:验方参芪仙补汤加减。

人参10g    黄芪10g   补骨脂10g   仙鹤草20g

女贞子20g  旱莲草15g 麦冬15g     生地黄15g

知母10g    黄柏10g   阿胶10g 烊化   生龙骨30g

生牡蛎30g  黄精10g   枸杞10g     三七粉2.0g冲服

加减:口干者加沙参、芦根以滋阴生津;出血严重者加蒲黄炭、茅根炭、侧柏炭以收敛止血;阴虚内热明显者加青蒿、地骨皮以清虚热;少寐多梦者加炒枣仁、夜交藤以养血安神;盗汗明显者加麻黄根、白芍以滋阴敛汗。

方药阐述:人参、黄芪共为君,以人参大补元气,温肾阳、固肾气,补先天而防气血进一步耗散;重用黄芪以大补中气,温脾阳、益脾气,以生化气血。二者相须为用,先天、后天同补,正所谓“有形之阴难于速生,无形之阳所当急固”。 仙鹤草一药兼具凉、散、敛、清等作用,为臣药。本方用之重在凉血、散瘀、收敛、清热而针对出血为治,同时,配伍参、芪以益气敛血,以防气随血脱。补骨脂重在温补脾肾、补骨生髓,直指移植后之骨髓造血衰竭之病灶,为佐助药,助参、芪益气填精生髓。女贞子、旱莲草功能补肝肾,强筋骨,清虚热,凉血止血。本方用之以滋补肾阴,壮水之主。知母泻火之中长于清润,黄柏功能清热燥湿,泻火解毒,除骨蒸清虚热。《景岳全书·本草正》载:“古书言知母佐黄柏滋阴降火,有金水相生之义。盖谓黄柏能制膀胱、命门阴中之火,知母能消肺金,制肾水化源之火,是即所谓滋阴也,古洁古、东垣皆以为滋阴降火之要药”。两者相须为用,重在滋阴降火,清肾经虚热,以防肾阴耗散。龙骨、牡蛎相须为用重在收敛固涩,以敛肾阴,固肾精。黄精、枸杞、麦冬、生地黄滋阴补肾生津,阿胶养血,三七化瘀止血,使血止而不留瘀。诸药合用功能滋补肾阴,填精益髓,益气生血。

自体造血干细胞移植后复发的防治

移植后随着时间延长邪毒已微,正气渐复,体质近于常人,常因无症而无证可辨,但此时亦应防其邪毒复炽,死灰复燃,亦即现代医学之微小残留病之防治。常辨病给予益气解毒活血方联合西黄丸口服。

验方益气解毒活血方:

党参10g    黄芪30g    补骨脂10g   女贞子10g

黄精10g    陈皮10g    桃仁6g      茯苓10g

黄药子10g  葛根10g    虎杖12g     白花蛇舌草15g

薏米15g    半枝莲10g  菊花10g

水煎服,日1剂,分早晚两次,送服西黄丸3g/次。

方药阐述:益气解毒活血方中人参、太子参、黄芪益气扶正;补骨脂、女贞子、黄精补肾填精;虎杖、白花蛇舌草、黄药子、菊花清热解毒抗癌;桃仁、丹参、葛根活血化瘀散结;茯苓、薏米、陈皮健脾开胃,交通心肾。西黄丸为纯中药高效广谱抗癌制剂,是抗癌中成药的经典名方,被誉为中药抗癌“第一药”,具有扶正固本、益气补血、活血化瘀、软坚散结之功能。

【异基因移植后移植物抗宿主病】

移植物抗宿主病的发生往往成为影响患者生存质量最主要因素,临床常分为湿热证及血热津亏证辨治。

1.湿热证

主症:手足红胀、麻、痛,皮肤丘疹暗红,阴囊皮疹红肿,甚者表皮破溃。

兼症:面目浮肿,皮肤、巩膜黄染,恶心,饮食无味,腹泻黄褐色稀水便,或小便黄赤。

舌脉象:舌质淡红/暗淡/齿痕,舌苔黄白厚腻/白腻,脉滑数/濡数。

治则:清热除湿,柔肝解毒。

方药:验方抗排异Ⅰ号方。

龙胆草15g   栀子10g    黄芩10g      泽泻10g

当归15g     生地黄15g  通草10g      柴胡10g

车前子10g包煎 地肤子10g  苦参10g      白鲜皮10g

苍术10g     甘草6g

加减:腹胀纳呆者加陈皮、焦三仙、砂仁;小便黄赤涩痛者加滑石、金钱草。

方药阐述:方中龙胆草、栀子、黄芩、柴胡清泻肝胆湿热;泽泻、通草、车前子淡渗利湿;地肤子、苦参、白鲜皮解毒杀虫止痒;苍术燥湿;当归、生地黄养血柔肝;甘草调和诸药。

2.血热津亏证

主症:手足赤胀,指端刺痛怕热,皮肤红疹/黄疸,目赤涩,口腔溃疡,口角干裂溃烂,腹泻。

兼症:常伴血尿、尿频急痛,或有便血。

舌脉象:舌质红,舌苔薄少/黄褐/裂纹,脉弦细数。

治则:滋阴凉血,清热解毒。

方药:验方抗排异Ⅱ号方。

生地黄15g   玄参15g    麦冬10g   知母10g

生石膏30g   银花15g后下  连翘15g   丹皮10g

赤芍12g     青蒿15g    黄芩12g   栀子10g

竹茹6g      竹叶10g    甘草6g

水煎服,日1剂,分早晚2次服。

加减:便血(消化道出血)者去知母、石膏,加耦节、白茅根、蒲黄炭等以凉血止血兼以收敛;或验方四味止血散口服。

方药阐述:方中知母、生石膏、银花、连翘清解肺胃之热;丹皮、赤芍祛血中伏热;黄芩、栀子、竹茹清泄三焦;生地黄、玄参、麦冬、竹叶滋阴生津;青蒿清虚热;甘草调和诸药。

【证治心悟】

1.益气生血助动员  造血干细胞动员的目的是动员骨髓中的造血干细胞快速释放至外周血以利于采集到足够数量的干细胞,我们采用中医“益气生血”理论为指导应用黄芪注射液联合粒细胞集落刺激因子进行外周血造血干细胞的动员、采集获得良效。黄芪含有多糖、甙、黄酮和多种微量元素,具有“扶正固本”、“补中益气”等多种药理作用,临床应用广泛,是提升粒细胞中药的主要成分,具有较好的促进骨髓造血干细胞增殖和动员作用。文献显示黄芪注射液20mg/kg连续注射3天,能显著提高小鼠粒细胞巨噬细胞集落形成单位生成,并可增强正常小鼠骨髓粒系造血,促进受 60Co辐照损伤的小鼠骨髓粒系造血功能的恢复。我们将21例急性白血病(AL)患者随机分为黄芪治疗组和对照组进行自体造血干细胞动员、采集。对照组采用化疗联合G-CSF动员外周血造血干细胞;治疗组在对照组方案基础上联合黄芪注射液治疗,每日1次,从化疗结束开始应用至采集结束。显示全部21例患者经两次血细胞分离机采集均成功采集到目标值所需MNC及CD34+细胞数,但黄芪治疗组采集所获得的MNC和CD34+细胞数均优于对照组患者,比较差异具统计学意义(P<0.05),且一次采集达目标值例数优于对照组(P<0.05)。表明黄芪注射液联合粒细胞集落刺激因子进行外周血造血干细胞动员、采集可促进干细胞的释放,提高采集效果,减少采集次数,疗效确切。

2.预处理化疗——减毒增效  预处理化疗即采用大剂量的化疗或/和全身照射治疗,其目的是最大限度或在一定程度上抑制受者的免疫和造血功能,以便供者造血干细胞的顺利植入。在预处理阶段,接受放疗或超大剂量的联合化疗,大多数患者会出现不同程度的副反应。

(1)消化道反应  中医学认为,化疗药物多为“毒药”,化疗的目的是以毒攻毒,这些药物多属辛温燥烈之品,极易伤及人体正气,尤其易损伤脾胃运化功能,致湿热内蕴或湿热伤阴,症状多见如食欲不振、恶心、呕吐,同时伴有头晕目眩、手足麻木、乏力等全身症状,此期治疗的原则是“急则治其标”,顾护胃气,以调理脾胃为主。临床虽可分为湿热型、湿热伤阴型及气阴两虚型辨证治疗,但此期因患者多恶心、呕吐明显,部分患者难于进服汤药,故可联合或单独应用半夏散穴位贴敷,功能益气养阴、健脾和胃。减轻化疗带来的胃肠道反应,使预处理顺利进行。

(2)脏器损害  预处理化疗期重要脏器也不同程度受损,如肝脏受损,轻者ALT、AST、DBIL、TBIL升高,出现黄染、胁肋不适等症,重者出现肝静脉闭锁综合征(发生率4%~53%)伴发腹部胀满、疼痛等;心肌受损主要表现心肌酶谱LDH、HBDH异常升高,重者可出现急、慢性心力衰竭,以心悸、胸闷、气短为主症;大剂量CTX化疗后,其裂解产物丙烯醛可损伤膀胱黏膜造成出血性膀胱炎(发生率7%~52%),以小便淋漓涩痛、尿血为主症;零细胞期多合并严重感染、发热等。 

我们观察了中医药参与的11例患者,移植过程中11例患者均出现不同程度恶心、呕吐等胃肠道反应,对症处理后消失;4例患者于粒细胞缺乏期出现发热,体温>38.5℃,持续时间1~3天,经治疗后体温恢复正常;7例患者出现短暂肝功异常;5例患者AST、ALT升高小于正常值1倍;2例患者AST、ALT升高大于正常值1倍但小于正常值2倍;9例患者出现心肌酶谱异常,均小于正常值2倍,以LDH升高为主;11例患者心率均增快达90~120次/分,心电图呈窦性心动过速;腹部彩色多普勒可见轻、中度肝损害,未见明显肝脾肿大;以上异常于造血重建后均消失。2例患者于移植后+30天左右出现出血性膀胱炎,经清热凉血止血中药联合水化、碱化后消失;无肝静脉闭锁综合征发生。

3.造血重建期——补肾填精促造血  当预处理结束,干细胞回输后,身体处于零细胞期或免疫真空期,容易出现严重感染、出血及由大剂量化疗药量引起的脏器功能损害等并发症,尽快恢复造血功能和免疫功能,减少并发症是影响干细胞移植成功的关键,治疗的目的在于扶助正气,纠正机体阴阳之偏盛偏衰,使之在新的条件下建立起新的阴阳平衡,从而达到“阴平阳秘,精神乃治”的状态,为移植后的正常功能重建奠定基础。中药对造血干细胞生物学影响的研究结果也证实了许多中草药可以作用于不同周期的造血干细胞,并从蛋白质和分子水平影响参与造血干细胞的增殖分化,达到重建恢复免疫机能的目的。在移植后造血重建期,由于放、化疗对骨髓的抑制作用,使患者血三系细胞受到严重抑制。常表现为头昏乏力、倦怠懒言、皮肤瘀斑、面色苍白、舌淡苔薄脉细或细数等肾精亏耗、气阴两虚之症状。现代药理研究表明,补肾中药能促进造血细胞增殖,恢复机体免疫功能。内经曰“肾主骨生髓”,故我们选用益气养血、补肾固精的中药,从肾着手,组成方剂进行治疗。 

4.扶正解毒防复发  自体造血干细胞移植缺乏移植物抗肿瘤作用(GVL),往往因肿瘤复发而失败,预防自体造血干细胞移植后复发就成为摆在我们面前的难题。移植后随着时间延长邪毒已微,正气渐复,体质近于常人,常因无症而无证可辨,但此时亦应防其邪毒复炽,死灰复燃,亦即现代医学之微小残留病之防治。此时亦可根据其发病机理是由于机体正气不足,温热毒邪入血伤髓所引起的一派邪实正虚,虚实夹杂之证,正邪相争贯穿其始终的特点,组方治疗,勿需辨证论治。自体移植联合中药治疗19例患者,随访10~55个月,中位随访时间30.89±16.95个月。其中1例患者于移植后第6个月复发,再诱导治疗无效死亡;1例患者于移植后第9个月合并深部真菌感染死亡;其余17例患者均无病存活,其中1例M5患者于移植后26月时,出现骨髓象原始单核细胞5%,存在复发趋势,再次予重组人白细胞介素~Ⅱ及西黄丸治疗后,原始单核细胞消失,至今无病存活50个月。

异基因移植患者经过预处理,并输入供体的造血干细胞后,在理论上来讲,患者体内已不存在白血病细胞,其细胞应主要来源于供体的造血干细胞增殖、分化产生的具有正常功能的细胞,但事实上并非如此。患者体内仍残存一定数量的白血病细胞,单靠预处理要彻底杀灭这些白血病细胞是不可能的。这些白血病细胞的杀灭主要由移植物抗白血病效应(GVL)来完成;与此相类似,应用益气养阴解毒、健脾益肾解毒中药,如验方益气解毒活血方等,不但能有效地杀伤残存的白血病细胞,而且可诱导白血病细胞凋亡。同时中药可激活细胞免疫,促进移植后免疫系统重建,增强自身抗肿瘤的能力。

5.清热利湿养阴抗排异  异体造血干细胞移植后各种急、慢性GVHD的发生是影响患者生存质量的重要因素之一,严重者可危及生命。本并发症的预防及治疗目前仍是临床较为棘手的问题,现代医学的普乐可复、环孢素、糖皮质激素等药物虽可一定程度上预防和治疗本病,但常常也带来免疫力低下、多重感染、严重肝肾损伤等毒副作用,部分患者难以耐受而影响生存质量。中医中药在本病的治疗仍处于初期探索阶段,但因病机复杂,症状繁复多变,故辨证分型很难规范及统一。笔者近年采用中医药参与本病治疗,总结发现以胃肠GVHD、肝脏GVHD为主要表现的患者多以肝胆湿热证型为主,皮肤型GVHD多以血热津亏证型为主,且两者往往相互转化,互为因果,临床常须相互兼顾为治,逐渐摸索自拟抗排异Ⅰ号方、抗排异Ⅱ号方两首方剂,取得了一定的疗效。Ⅰ号方主要针对肝胆湿热型,Ⅱ号方主要针对血热津亏型。皮疹或皮损者可连用湿润烧伤膏(主要成分是黄连、黄柏、黄芩、地榆、冰片、麻油等组成)外敷以清热解毒、燥湿泻火、消肿散结、去腐生肌。临床体会对轻、中度GVHD效果明显,对于重度GVHD常须合并西药治疗,常可减少抗排异药物用量,减低毒副作用,但仍需进一步总结及优化。

【转归及预后】

患者预后受原发疾病、移植类型、供受体相合程度、年龄、移植后移植物抗宿主病等诸多因素影响,一般良性疾病如再生障碍性贫血预后优于恶性血液疾病;恶性疾病中慢性粒细胞白血病优于急性白血病;急性髓细胞白血病优于急性淋巴细胞白血病;移植类型全相合异基因移植优于不全相合移植;亲缘间全相合异基因移植优于无关供者移植;供受者年轻者移植后移植物抗宿主病相对轻微。

中医药的应用在一定程度上起到了减毒增效作用,已受到医学界的广泛重视,尤其在促进造血、免疫重建,脏器损害预防,轻中度移植物抗宿主病等方面疗效突出。但仍缺乏多中心、多样本的对照研究,尤其在干细胞动员及出血性膀胱炎的预防方面研究较少。如何做到中西医的有机结合,充分发掘中医药在造血干细胞移植治疗血液病方面的潜力,有待进一步研究、总结。

【饮食调护】

造血干细胞移植患者饮食调护与治疗一样重要,由于预处理化疗药物引起的恶心呕吐等因素的存在,不能满足每天所需热量,所以需要供给高热量、高蛋白质的营养丰富的饮食,尽量给予易于消化吸收、易于氧化分解的糖类食物以补充消耗的热量,防止蛋白质的过量分解。

1.骨髓抑制期的膳食调理 预处理化疗可造成骨髓再生不良,尤以白细胞下降最为明显。在化疗时患者应补充高蛋白质饮食,如牛奶、大豆、瘦肉、猪蹄、海参、鱼、动物肝脏及红枣、花生、核桃、黑木耳、胡萝卜、赤小豆等。河蟹、黑鱼、牛肉、动物熬制的胶冻如阿胶、猪皮胶(肉皮冻)等也有助于提升白细胞。在化疗期间也可适量增加动物骨髓,如牛、羊、猪的骨髓炖汤,或用鸡血、鸭血、鹅血、猪血制作的饮食。同时也可多吃一些五黑食品,如黑芝麻、黑米、黑豆、黑枣等,可以补肾填髓,有助于造血的恢复。

2.口腔黏膜损害的调护 预处理化疗可引起口腔黏膜炎,表现为黏膜充血、水肿、溃疡、疼痛等。此时要保持口腔清洁,进食后冰锡合剂漱口,进食以流质或半流质饮食,如莲子羹、雪耳羹、牛奶、豆浆、鲫鱼汤等。避免过热、过酸及刺激性饮食。

3.肝肾损伤的膳食调理和预防 预处理化疗药物可以引起肝、肾损伤,出现转氨酶升高,肌酐、尿素氮异常等,此时应多吃苦瓜、绿豆、香菇、木耳、猴头蘑等菌类食品,多吃富含维生素的水果,如猕猴桃、蜜桃、苹果、葡萄等,并限制蛋白质摄入,合并水肿要低盐饮食,多吃动物肾脏、乌鱼、菠菜和马苋等菜。

【临证验案】

案1:患者,男,48岁,农民,河北唐山市人。主因患急性粒细胞白血病自体造血干细胞移植术后19个月复发,于2007年1月5日就诊。患者于2005年1月14日因间断发热20天,加重伴鼻衄、齿衄1周第1次入院。经相关检查,诊断:急性粒细胞白血病部分分化型(M2a)。入院后予DA、MAE方案诱导获CR。其后予MAE、HA、HD-Ara-C、DA等方案巩固治疗。2005年6月18日复查骨穿示:骨髓增生明显活跃,原始粒细胞33%,提示白血病复发,再次予MAE方案诱导获CR2,经MAE、HD-Ara-C巩固后,采集自体外周血造血干细胞,于2005年8月19日行自体造血干细胞移植。移植后第30天给予重组人白细胞介素-Ⅱ(IL-2) 50万单位/次,隔日1次皮下注射,连用2月,预防复发。其后间断复查骨髓穿刺,提示持续完全缓解(CCR)。2007年1月2日常规复查:外周血象WBC 5.8×109/L RBC 4.29×1012/L HGB 144g/L PLT 118×109/L;骨髓形态示:骨髓增生活跃,原始粒细胞8%;微小残留检测(+)。提示移植后复发。患者拒绝化疗,遂就诊。

一诊:患者神清,精神可,面色红润,无明显贫血貌。皮肤黏膜无出血及黄染。浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛,心肺(-)。全腹软,肝脾肋下未及。舌质紫暗,苔薄白,脉细数。

中医诊断:髓毒(邪毒内蕴 气阴两虚兼血瘀型)。

西医诊断:急性粒细胞白血病自体造血干细胞移植后复发。

治则:益气养阴,清热解毒,兼活血散瘀。

处方:验方益气解毒活血方加减。

人参10g先煎    沙参10g       黄芪30g    补骨脂10g

女贞子10g    黄精10g       陈皮10g    桃仁6g

茯苓10g      黄药子10g     丹参10g    葛根10g

虎杖12g      薏米30g       旱莲草10g  白花蛇舌草20g

15付,水煎服,每日1剂。上方首煎加水500ml,取汁100ml,二煎加水400ml,取汁80ml,两煎混合,分3次送服西黄丸3g/次。

2007年1月20日二诊:患者神清,精神可,诉略感乏力,大便日2~3次,呈黄色软便,舌质紫暗减轻,苔白腻,脉沉细无力,余同前。考虑上方虎杖、西黄丸等偏于寒凉伤脾,原方减虎杖为12g,加白术10g、茯苓10g、甘草10g以健脾利湿。15付,水煎服,每日1剂。

2007年2月5日三诊:患者诉一般情况可,无明显乏力,无发热,无出血,纳可,二便调,舌质淡,边尖略紫暗,苔薄白,脉沉细。复查外周血象:WBC 4.6×109/L RBC 4.57×1012/L HGB 136g/L PLT 126×109/L;骨髓形态示:骨髓增生活跃,原始粒细胞4%;微小残留检测(+)。考虑患者再次血液学缓解,仍存在微小残留病灶,故效不更方,予二诊原方水煎,每日1剂,送服西黄丸如前。

2007年4月6日四诊:复查骨髓形态示:骨髓增生活跃,原始粒细胞0%;微小残留检测(-)。停服中药汤剂,改为我院制剂参芪清热颗粒(太子参、黄芪、补骨脂、女贞子、黄精、桃仁、茯苓、黄药子、白花蛇舌草、薏苡仁等),10g/次,每日3次,继续送服西黄丸。继服3个月后停药,其后间断复查,未见微小残留,随访至今无复发。

案2:患者,男,31岁,汉族,河北省廊坊市人,主因患急性粒细胞白血病19个月行异体移植后15个月,皮疹、黄染11个月于2012年5月22就诊。患者于2010年10月因肛周疼痛、乏力伴发热,外院经骨穿、免疫分型及融合基因诊断:“急性粒细胞白血病(AML-M2a)”。给予IDA方案1疗程,获完全缓解。其后予AA及MA方案各一疗程巩固治疗。于2011年2月10日行单倍体造血干细胞移植,手术顺利。4月25日查嵌合率100%供者型,染色体无异常。AML-ETO融合基因定量0.035%。2011年6月24日因皮肤红疹、黄染、转氨酶升高、胆红素升高等(具体不详)外院考虑GVHD,予普乐可复、甲强龙、骁悉等抗GVHD治疗后好转。于2012年2月患者手足红胀、麻、痛,皮肤丘疹暗红,黄染等,再次予环孢素、甲强龙抗GVHD及保肝、退黄等对症支持治疗,效果不佳,于2012年5月22日至我院就诊。 

一诊:患者诉乏力,五心烦热,无汗,恶心,纳差,饮食无味,胃脘不适,睡眠尚可,小便黄,大便呈黄褐色稀水样便,每日3~4次,量约800ml/d。神清,精神萎靡,面目虚浮,面色萎黄,周身皮肤黏膜未见瘀点、瘀斑。巩膜、皮肤黄染,黄色鲜明如橘子色,手足赤胀、麻、痛,皮肤丘疹暗红,阴囊皮疹红肿,表皮破溃。语言清晰,未闻及咳声,未闻及特殊气味。未切及瘰疬、癥瘕。舌质暗淡,苔黄白厚腻,脉弦滑。

化验检查:血常规示:WBC 2.53×109/L RBC 2.54×1012/L HGB 83g/L PLT 39×109/L;生化:AST 196U/L ALT 152U/L TP 40.8g/L ALB 30.2g/L GLB 10.6g/L TBIL 516.46umol/L DBIL 303.73umol/L IBIL 212.73umol/L LDH 374U/L。

中医诊断:黄疸(肝胆湿热型)

西医诊断:1.急性粒细胞白血病异体移植术后

          2.慢性移植物抗宿主病

治则:清利湿热,健脾和胃。

处方:验方抗排异Ⅰ号方。

龙胆草15g    栀子10g     黄芩10g    泽泻10g

当归15g      生地黄15g   通草10g    柴胡10g

车前子10g包煎   地肤子10g   苦参10g    白鲜皮10g

苍术10g      党参10g     白术10g    佩兰10g

焦三仙10g   藿香10g

7付,水煎服,每日1剂。另予湿润烧伤膏外敷皮肤皮疹及阴囊皮损。原环孢素、甲强龙等药物遵外院医嘱继服。

2012年5月29日二诊:患者诉服药后前3日曾排出大量黄褐色稀水便,其后逐渐减少,昨日转为黄色溏便,每日1~2次;乏力、纳差减轻,进食增加;皮肤丘疹颜色变暗,部分消退,阴囊皮损疼痛减轻,且有愈合倾向。巩膜、皮肤黄染减淡,小便仍黄。近两日出现口干、双目干涩症状。舌质淡红,苔黄白厚腻程度减轻,津少,脉弦滑而细。考虑湿热日久伤阴,加之上方苦寒,而出现津伤,故原方酌加玄参10g、沙参10g、丹皮10g等养阴之品,再予7付。

2012年6月5日三诊、6月12日四诊:患者上述症状逐步缓解,纳食增加,黄疸消退,皮疹、皮损范围减轻,均原方再进。西药治疗同前。

2012年6月19日五诊:患者轻度黄染,手足赤胀,指端刺痛怕热,皮肤少量红疹,阴囊皮损愈合,双目略干涩,口腔溃疡,口角干裂溃烂,纳可,小便略黄,尿频急痛,舌质红绛,舌苔黄褐、裂纹,脉弦细数。

化验检查:血常规示:WBC 3.46×109/L RBC 3.94×1012/L HGB 98g/L PLT 67×109/L;生化:AST 36U/L ALT 142U/L TP 46.0g/L ALB 33.6g/L GLB 15.6g/L  TBIL 67.18umol/L DBIL 29.09umol/L IBIL 38.09umol/L LDH 267U/L。

考虑患者湿邪渐清,余热未尽,伤津耗液加重,治宜益气养阴生津兼清热利湿,方选验方抗排异Ⅱ号方:

生地黄15g  玄参10g    麦冬10g    知母10g

生石膏15g  银花9g     连翘9g     丹皮10g

赤芍12g    青蒿15g    黄芩12g    栀子6g

竹茹6g     党参10g    白术10g

7付,水煎服,每日一剂。

其后据其湿、热及伤阴之轻重上述两方加减应用,3月后逐步减少环孢素、甲强龙用量。诸症缓解,目前病情平稳,GVHD基本消失

王茂生
王茂生 主任医师
廊坊市中医院 血液科
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