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王梦阳

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副主任医师 
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学术前沿

BECCT遗传学研究进展

发表者:王梦阳 1817人已读

   儿童良性癫痫伴中央颞区棘波(BECCT)是最常见的特发性儿童癫痫综合症,也有人称之为良性Rolandic 癫痫(BRE)。3-13岁患病,典型病例见于5-10岁的儿童可自发缓解,16岁以后不再发病。病人的发育和神经系统检查通常正常。1-15岁间1.6%的无症状儿童会伴有中央颞区棘波(CTS,而仅有大约9%CTS的儿童会出现癫痫发作。CTS是一种年龄依赖的特征性脑电图,不仅仅见于BECCT,在不典型良性部分癫痫/假性Lennox综合症、头痛、Landau-Kleffner综合症(LKS)、脆X综合症、Rett综合症等疾病及部分正常儿童中均会出现

BECCT属于特发性部分性癫痫,暗示有遗传易感性。但是对先证者的家族进行调查,研究者发现很少有成员患BECCT或其他特发性部分性癫痫。传统观点认为典型的BECCT属于常染色体显形遗传,5岁前和15岁以后外显率降低。但近来的双生子研究却不支持以上观点,认为其病因可能超出了传统遗传学的范围,与环境因素、体细胞突变以及表观遗传学的影响有关。本文的目的在于回顾BECCT遗传学方面的研究,分析产生各种不同研究结论的原因并探讨如何利用现代遗传学的方法论和技术进一步深入研究遗传对BECCT的影响。首都医科大学三博脑科医院神经内科王梦阳

一、       临床遗传学研究

1.    一般家系调查

BECCT最早的遗传学研究可以追溯到1964年。BrayWiser检查了40名先证者和他们的家庭,发现与对照家庭相比,有局灶性颞叶癫痫儿童的近亲出现CTS的发生率较高(5%Vs30%)。CTS以常染色体显性遗传方式遗传,伴不完全外显。该研究在BECCT概念产生之前,因此虽然大多数患者患有BECCT,但部分患者可能是目前理解的颞叶癫痫。1975年,Heijbel对以上假说进行了验证。他对表型进行了更严格的限定。在19个有CTS儿童的家庭中,他们同胞的清醒和睡眠EEG34%11/32)也出现CTS。基于该发现,他们得出了与BrayWiser一致的结论,并宣称可以排除常染色体隐形遗传和X-连锁伴性遗传,甚至多因素遗传也可以被排除。但是,再次被Heijbel印证为常染色体显性遗传方式的仍是CTS,而非癫痫。

这一结论在随后的二十年里无人进行考证。 1989年,Ottman对此提出了疑问,在上述2组研究中,CTS性状携带者仅有10%的人出现发作,这大致反映了BECCT0.1-0.2% CTS2%)发生率之间的比率。因此BECCT只可能部分通过CTS这一性状来进行遗传,必然还有其他因素的作用。CTS是诊断BECCT的前提,但它并不仅限于BECCT1989年,Doose总结了一组家族性CTS41位先证者的症状学,发现除典型BECCT外(仅2例),临床表现多种多样,包括热惊厥、失神、复杂部分发作、站立不能、GTCS(最多,10例)、局灶部分运动等,还有5人无发作。因此, CTS与发作与否以及发作类型之间的关系还有待进一步研究。

1997年,Doose有力地证明了伴有良性局灶尖波的儿童癫痫属于复杂性遗传病而并非通过传统意义上的孟德尔遗传。他调查了有癫痫发作并伴局灶尖波的134名儿童,他们中仅有32名(24%)出现过典型的Rolandic发作,热性惊觉、GTCs和其他部分性发作者占76%134名先证儿童的188个同胞中,仅有21名(11%EEG也出现局灶性尖波。在32名出现Rolandic发作先证儿童的44个同胞和246名亲属中,分别有49%)人和12人(7%)有Rolandic发作,且同胞与亲属之间患病率无显著差异。总之,伴局灶尖波儿童的临床发作表型多种多样,异质性很高,用单基因遗传方式很难解释。另外,Rolandic发作及局灶尖波在同胞和近亲中的发生率也远低于BrayWiserHeijbe报告的30%10%左右的发生率更支持复杂性遗传病的可能性。

2.双生子研究

双生子研究对于研究遗传因素的致病作用具有重要意义。如果性状是完全遗传的,则100%的单卵双生子(MZ)的性状应该一致,而50%的异卵双生子(DZ)性状应该一致。如果性状完全不遗传,则MZDZ的性状一致程度大约相等,并且明显小于100%。如性状是多因素决定并有明显的遗传因素时,MZ性状的一致程度小于100%,但明显高于DZ的性状一致程度。

BECCT的双生子研究从1969-1999年的近30年里,陆续有文章发表,显示MZ间高度一致的双生子数为50%(见表1)。但最近几年,Vadlamudi等的研究结果却远低于50%2004年,Vadlamudi等总结了6MZ2DZ BECCT的一致性,结果无论MZ还是DZ,一致性均为0(95%CI,0-0.4),26IGEs MZ对照的一致性达到了0.7(95%CI,0.5-0.9)。因此Vadlamudi等认为BECCT受遗传因素的影响要远低于IGEs。但该结果立刻遭到Bhavna Bali等的质疑。首先,Bali认为Vadlamudi的双生子中有4对年龄超过了15岁,而15岁以上很少发现CTS。其次,BECCTCTS在睡眠中更更常见,而Vadlamudi的研究中年龄小于16岁的双生子仅有一对有睡眠脑电图的异常。这两点显示Vadlamudi等对癫痫的分型有误。第三,连锁分析研究证实,CTS与遗传强烈相关,并被定位于15q14,而Vadlamudi否认这一结果却没有提出足够的证据。第四,即使双生子研究无一致性,也不能否认BECCT与遗传相关,比如发作性睡病和Rett’s综合症的双生子研究一致性也很低,但是其与遗传的关系是非常密切的。Vadlamudi立即作出回应,但他仅仅针对质疑中的第三点进行了解答。他承认自己的研究中没有检验CTS的遗传学,根据Doose的研究,同胞中有11%的一致性,是普通人群的7因此可能低估了该性状的一致性。但是文章讨论的是BECCT的遗传学,而非CTS的遗传学。以前的文献错误的把二者看作一回事是错误的。100%BECCT患者都有CTS这个必需的危险因素。但仅有CTS一个危险因素并不一定就会患BECCT。虽然CTS具有较强的家族聚集性,但BECCT(疾病)的家族聚集性却很低。

 2006, Vadlamudi与丹麦、美国、挪威的研究者合作,加上本国澳大利亚的8对双生子,对18对双生子进行了典型BECCT一致性分析。其中包括10MZ8DZ。为避免出现对诊断标准的质疑,Vadlamudi对入选标准进行了严格的界定。典型BECCT患者的发病年龄在3-13岁之间,神经发育正常,EEG显示CTS,发作症状符合BECCT症状学特点。如神经发育不正常,则归为不典型BECCT。结果无论MZDZ,均显示BECCT的一致性为0,但其中有一对MZ显示CTS的一致性。另外有4对双生子,3对不典型BECCT患者的DZ同胞均有热性惊厥史,其他一级亲属均正常,而一对MZ同胞则显示了高度一致性,均患不典型BECCT,且在一级亲属中也存在同样的发作。实际上这一对MZ是来自一个常染色体显性遗传Rolanduo癫痫伴言语运用障碍的家系。文章再一次证实了先前的研究结果。但遗憾的是,仅有一对丹麦的MZ比较了EEG的一致性,并显示均存在CTS外,其余未受累双生子同胞均没有EEG资料,因此仍然没有深入探讨CTS的遗传学是否与以往报道存在差异。

1. 已经发表的BECCT单卵双生子个案及小规模案例报道

作者

性别

先证者发作

同胞发作史

EEG一致性

BECCT一致性

1.Loiseau(1969)

部分性

一致

不一致

2.Kajitani(1980)

Rolandic,热惊厥

Rolandic

一致

一致

3.Kajitani(1980)

夜发、热惊厥

热惊厥

一致

不一致

4.Eeg-Olofsson(1982)

未说明

Rolandic

未说明

不一致

5.Doose(1989)

未说明

局灶运动

局灶运动

一致

一致

6.Choy(1999)

男性

Rolandic

Rolandic

一致

一致

7.Choy(1999)

未说明

Rolandic

未说明

不一致

8.Echel(1991)

女性

夜间大发作

夜间大发作

一致

一致

9..陈波(2006)

女性

夜间大发作,语言发展缓慢

夜间大发作

一致

基本一致

3.寄养子研究

家系调查和双生子研究,特别是后者更支持遗传因素的作用,但是这仍然不能排除环境因素产生的影响。这时需要寄养子研究来进一步澄清遗传因素和环境因素各自发挥的作用。寄养子在遗传上与出生家庭相联系,在环境方面与寄养家庭相联系。如寄养子群体的患病率与出生家庭相关,提示遗传因素作用,如果寄养子群体的患病率与寄养家庭相关,则提示环境作用。

目前还没有关于BECCT寄养子的研究。

二、细胞遗传学研究

1996年,Vaughn3个伴有类似CTS的女童中发现染色体1q43的新生缺失。虽然她们的临床发作与BECCT相似,且随年龄的增长发作频率减少,但是还表现出一些BECCT没有的症状,比如:发病年龄早、肌张力低下、呼吸暂停等。这些症状可能与1q43的缺失有关。作者认为BECCT的致病基因可能位于1号染色体的长臂远端。1997年,Burke报告染色体7q上的新生缺失也能引起类似BECCT的临床发作和脑电图。

三、分子遗传学研究

    随着分子生物学技术的发展,癫痫遗传学跨入了分子遗传学时代。1995年,Phillips HA率先把常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫(ADNFLE)的治病基因定位于20q13.2上的CHRNA4基因上,成为第一个被定位的癫痫治病基因,从此揭开了癫痫分子遗传学的新篇章。

1.家系连锁分析

    Rees等于1993年排除了BECCTCTS性状与脆X位点的连锁。同年,Whitehouse未能证明其与染色体6p21(EJM1)HLA区域连锁。

第一个CTS连锁分析的阳性证据来自染色体15q14。德国研究者Neubauer1997年曾经否定了BECCTCTS20q13(EBN1)8q24(EBN2)良性家族性新生儿惊厥致病基因的连锁。1998年,Neubauer又以烟碱样乙酰胆碱受体8个已知受体基因作为候选基因对22个核心家系54CTS携带者(其中41有典型BECCT2名不典型BECCT11名无发作)进行了连锁分析。结果显示,在受体7 AchR基因附近得到最大LOD3.56。曾有报道,部分听神经电生理缺陷家系和青少年肌阵挛家系也与该染色体区域存在连锁。Mount1999年发现氯离子协同转运蛋白基因(KCC4)也位于该区域。

来自意大利的研究则没能重复这一重大发现。2000年,Pruna在研究了70BECCT家系之后未能发现CTS15q14的连锁关系。这表明不同种族之间,CTS表型存在遗传异质性。

2005年,美国哥伦比亚大学的Deb K. Pal组成了一个7人研究小组,计划入选100Rolandic癫痫家系,进行基因连锁分析研究。入选标准为:⑴典型局灶性发作⑵EEG显示CTS⑶发作年龄3-12岁⑷之前没有其他发作类型(热性发作除外)⑸发育正常⑹神经查体正常⑺MRI/CT正常。排除标准为:⑴仅有继发性大发作史⑵不典型的病史和症状⑶脑电图背景异常⑷发作小于3岁或大于12岁⑸神经发育缺陷/异常⑹影像学结构性异常。要求父母均参与,如有同胞要≥4岁,寄养子被排除在外。从该小组成员进来发表关于BECCT遗传学研究的文章分析,他们可能会从该组患者伴有的构音障碍或诵读困难这一性状入手。近年来,对BECCT儿童认知功能的研究发现该组人群也并非完全良性,不少儿童存在学习障碍和语言问题。这一性状有可能取代CTS成为研究BECCT遗传学的新热点。

2.关联分析

    复杂疾病的复杂性主要表现以下几个方面:首先,复杂疾病的遗传模式通常是未知的、复杂的,很难用一种固定的遗传模式来描述;第二,复杂疾病常具有遗传异质性,即基因组不同部位存在多个某疾病的易感基因,它们都可以增加疾病的易感性。加上环境因素的影响,使某些复杂疾病的家庭聚集性可能由于家庭成员暴露于相同的环境因素而引起。这种遗传因素和环境因素的交互作用大大增加了研究的噪音;第三,复杂疾病还表现为表型异质性,即同一疾病具有不同的临床表现。可见,基于已知遗传模式的分析方法来研究复杂疾病显然不适合。基于家系的连锁研究在孟德尔遗传的、具有明显主基因效应或单基因遗传病致病基因的定位方面取得了很大的成功,然而对复杂疾病中微效基因的识别显得力不从心。关联分析是研究复杂遗传病的基本方法。虽然目前很多证据暗示BECCT是复杂性遗传病,但目前的研究仍然首选以连锁分析,还未有BECCT关联分析的研究的报道。

四、未来展望

1.多基因研究模式取代单基因研究模式

目前已经报道的BECCT遗传学研究大多以CTS作为性状进行分析而非癫痫发作本身。事实上Rolandic发作与CTS的对应关系并没有人们想像的那样一致。CTS只是必要条件而非充分条件。因此必然有其他不为人知的因素存在。找到这些因素或者这些因素引起的性状将成为BECCT未来遗传学研究的重要方向。在不典型Rolandic发作中的遗传学发现对这些未知性状的寻找会有所帮助。1995年,Scheffer描述的一个家系中有9人出现夜发的口--上肢的继发性大发作,CTS、构音障碍及认知受损。尽管成年后癫痫发作消失,但是构音障碍却持续存在。Guerrini1999年将常染色体隐性遗传Rolandic癫痫和锻炼引起的肌张力障碍及书写痉挛定位于16p12-11.2。这些研究的结果有助于寻找BECCT新的候选基因,但很可能是徒劳无功的,毕竟它们在表型上还是存在一定差距,基因型也不会完全一致。不管这种未知因素是环境的还是与遗传有关,它有可能参与“发作阈值”的调节。当在CTS存在的前提下,一旦“发作阈值”达到临界,就有可能触发癫痫。不过,虽然CTS这一性状并不能代表BECCT的全部,但CTS作为该癫痫综合症目前已知最主要和必需的性状,对它的研究仍然要进一步深入。首先, CTS具有遗传异质性,相关的基因座可能不止一个。明确这些基因座是进一步深入研究BECCT的前提。其次,与CTS形成有关的基因可能会受其他基因调控,从而影响该基因的表达,产生不同的性状。这就是通常所说的表现度。CTS和癫痫再加上语言障碍、认知障碍同时出现是最严重的表现形式,而仅出现CTS是较轻的表现形式。然而,在目前决定CTS的候选基因还没有完全确定的情况下,寻找调控基因难度更大。

BECCT有可能出现在其他家族性癫痫的患者中。我中心曾经于2005年报道两个全面性癫痫伴热性惊厥附加症的家系(GEFS+)中各有2名患者符合BECCT的诊断。这2例患者在6岁前均出现多次热性惊厥和无热惊厥,6岁后出现睡眠中的Rolandic发作。脑电图显示高波幅的CTS。这是否预示BECCTGEFS+可能存在共同的致病基因呢?还是两种癫痫综合症碰巧同时出现在一个患者身上?这的确是很难解释的一个现象。根据Doose1997年的报道,BECCT儿童的热性惊厥发病率为16%,而在欧美,普通人群的热性惊厥发病率仅为2-5%。其他特发性癫痫类型患者的热性惊厥发病率实际上也较普通人群高,例如儿童失神癫痫为20%,青少年肌阵挛癫痫为5%-10%,良性枕叶癫痫为17%。因此热性惊厥可能是一种“发作阈值”较低的表现,这样的患者对温度或温度升高的绝对值比较敏感。现在已经发现10个以上的基因位点与热性惊厥有关,其中GEFS+的致病基因有SCN1ASCN2ASCN2BGABRG2GABRD,这些基因也是其他某些特发性癫痫综合症的候选基因。比如在GABRG2突变(R43Q)的一个家系中,存在热惊厥和儿童失神癫痫(CAE2种主要表型,但另一个突变位点不同(K289M)的家系,则只有热惊厥和GTC,没有CAE。这就是通常所讲的等位基因异质性。我们所报道的这2个家系并没有进行致病基因的定位。就目前的研究文献分析,还没有报道BECCT与以上基因有关的文章。因此不排除在这2个家系中存在其他致病基因。

2.体细胞遗传和表观遗传学研究

有一些专家提出,除了复杂性遗传的可能性,BECCT可能还与体细胞遗传和表观遗传学有关。但这只是推测,目前还没有相关的研究来验证。

不同于染色体病、单基因病和多基因病,体细胞遗传疾病只在特异的体细胞发生,不通过生殖细胞传递给下一代。每一个体细胞都携带一套复杂的遗传程序来调控自身的生长和分化。当这种正常调节方式受到破坏的时候,细胞的生长和分化也随之改变。BECCT的遗传度较低,体细胞遗传病遗传度也低,但这唯一的共同之处并不能成为BECCT是体细胞遗传病的证据。作为BECCT必需具备的CTS具有明显的家族遗传倾向,因此完全用体细胞遗传来解释显然有缺陷。

表观遗传学是近年来遗传领域研究的热点之一。随着后基因组时代的到来,人们逐渐认识到生物体除了具有编码的遗传信息外,还存在大量隐藏在DNA序列之中或之外的遗传信息,这些高层次基因组信息如非编码RNADNA甲基化和组蛋白共价修饰系统统称为表观遗传学信息。编码遗传信息提供了生命必需蛋白质的模板,表观遗传信息提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。从经典遗传学角度,同卵双生的孪生子具有完全相同的基因组,如果他们在同样环境下成长,成人后的性格和体质应该非常相似,但实际上并非如此。比如有报道一位精神分裂症患者的同卵双生妹妹完全没有精神方面的问题。近来的研究发现DNA甲基化可能参与了精神分裂的形成,对以上现象给予了很好的解答:虽然同卵双生姐妹的DNA及生长环境完全相同,但是由于DNA甲基化水平的不同,临床表型会有显著差异。BECCT至少有四点使我们有理由怀疑表观遗传学在其形成中的重要作用:⑴单卵双生子的发病率不一致⑵发病年龄有明显的年龄界限(3-13岁),青春期后不再发病⑶男孩发病率高于女孩⑷散发病例未发现基因突变。研究表明,外周血DNA甲基化水平随年龄增长逐渐下降,同龄男性甲基化水平高于女性。没有人脑DNA甲基化水平随年龄是否发生变化的研究,但推测也应该具有同外周血一致的趋势。儿童在3-13岁期间处于脑迅速发育阶段,甲基化水平逐渐降低有利于增加基因的表达,促进蛋白质生成及细胞的分化和生长,使脑逐渐发育成熟。推测如果此时某些影响脑发育基因的DNA去甲基化滞后,相关脑发育也会滞后,这会造成脑内发育的不平衡。到青春期后,脑发育已接近成人,DNA去甲基化速度对脑发育的影响逐渐减弱,脑发育趋于平衡。另有研究显示,雌激素可促进去甲基化。女性外周血DNA的甲基化水平低于男性,脑DNA可能也具有同样的趋势,因此男性脑发育可能稍滞后,更容易出现脑发育的不平衡。脑内存在兴奋性和抑制性两大系统。当抑制系统表达不足时,兴奋系统占优势,容易触发癫痫发作。作为主要抑制性神经递质的GABA由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶催化而来。表达谷氨酸脱羧酶的基因有GAD67 GAD65,分别催化谷氨酸脱羧酶-12。动物实验表明,GAD67的高甲基化水平与精神分裂症有关,GAD65则与癫痫的关系密切,但是否为GAD65的高甲基化还没有研究证实。丙戊酸可作为精神分裂症的辅助治疗。动物实验显示丙戊酸通过降低GAD67的甲基化水平改善精神分裂的症状。丙戊酸作为BECCT治疗的首选药物,它在BECCT治疗中的良好疗效除已知的机制外,去甲基化可能也是机制之一。

五、总结

与症状性部分癫痫相比,BECCT的良性预后使多数医生更重视对前者的研究。但众多的患者群和近年来所发现的认知问题使我们应该更积极地对待该疾病。对BECCT遗传学的研究有利于在分子水平阐明其病因,对疾病的预防和治疗将会有积极的指导意义。同时,这也是一项非常有挑战性的工作。40多年来的研究提示我们BECCT的遗传学非常复杂,很难用经典的孟德尔遗传来解释。究竟它属于复杂因素遗传病、体细胞遗传病,还是受表观遗传的影响,目前还不够明朗,仍需要我们长期不懈地去探索发现。

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发表于:2015-02-07 19:15

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