脊髓小脑共济失调

介绍

共济失调是缺乏自愿的肌肉协调和失去控制运动的能力，影响步态的稳定性，眼睛的运动和言语。脊髓小脑共济失调（SCA）是一种遗传性疾病（常染色体显性遗传），是进行性，神经退行性和异质性疾病，主要影响小脑。SCA是遗传性小脑共济失调的子集，是一种罕见的疾病。迄今为止，已经鉴定出40多种不同的遗传SCA，它们按照遗传位点按鉴定顺序分类。SCA1是第一个描述的SCA，然后依次识别其他亚型。SCA并非强制性地表示它仅限于小脑和脊髓。它也可能涉及中枢神经系统的其他部分，例如桥脑核，脊髓，周围神经，皮质，基底神经节等。[1]定义明确且常见的类型是SCA1，SCA2，SCA3和SCA6，它们占案例的一半以上，其他罕见变体构成了其余案例。[1][2]SCA非常难以从基因型和表型上理解，并且很难一次描述所有变体。

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病因学

几种类型的脊髓小脑共济失调与预期相关，其中连续一代中存在CAG重复序列逐渐扩大的趋势。CAG重复扩增发生在SCA1、2、3、6、7、8、12和17中。类似地，SCA 10是由ATTCT（五核苷酸）的扩增引起的，SCA 31、36、37涉及TGGAA（五核苷酸）的扩增。 ，GGCCTG（六核苷酸）和ATTTT（五核苷酸）。其他SCA亚型较为罕见，涉及其他重复扩展或单核苷酸变异。[1]SCA5，SCA13，SCA14和SCA19参与了错义突变，而SCA15，SCA20和SCA39涉及基因的缺失或重复。[3]

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流行病学

脊髓小脑性共济失调的全球患病率为每100000例1至5，欧洲整体患病率为每100000例0.9至3，有些地区存在差异，例如意大利为2/100000，挪威为4/100000，葡萄牙为5/100000。[4][1]

SCA3（25％至50％）最普遍，其后是SCA2（13％至18％），SCA6（13-15％）和SCA7。[5]不同类型的频率因地区而异。亚洲国家的公布数据有限；但是，已经在印度，中国，新加坡，日本和韩国进行了研究。尽管SCA3在全球范围内最为常见，但发现SCA2在韩国和印度最为常见。[6]

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病理生理学

脊髓小脑性共济失调的确切发病机理仍不清楚。但是许多研究系列表明，SCA的常见机制是导致蛋白质产物异常的基因突变，转录失调，自噬功能障碍，通道病，线粒体功能障碍，毒性RNA功能增加。[4]

六种形式的SCA涉及CAG重复扩增，编码谷氨酰胺，谷氨酰胺被组装成紫杉醇，其将蛋白质构型改变为β折叠结构，并通过常染色体遗传作用获得毒性功能。紫杉醇是由于聚谷氨酰胺（超过40种谷氨酰胺）的膨胀而错误折叠的蛋白质，该聚谷氨酰胺异常转移并积聚在细胞核中，与其他蛋白质相互作用并寡聚形成浦肯野细胞中的核内内含物。[6]通常，中枢神经系统中存在共济失调，它调节正常的蛋白质稳态和细胞骨架调节。生化研究表明，SCA2中的细胞质聚集，SCA1，SCA3和SCA7中的细胞核以及SCA7中的核仁。泛素-蛋白酶体蛋白水解复合物靶向共济素，以试图降解去除物并形成聚集体。此外，细胞与异常紫杉素的相互作用在发病机理中也有一定作用。虾青素与其他蛋白质结合，包括与TATA结合的转录蛋白质和与CREB结合的蛋白质，损害其功能会破坏正常的转录调控，从而导致异常和不受控制的转录。一些假设宣布，核内包裹体不应该是细胞功能障碍的唯一原因。在SCA子类型1中，Ataxin-1是聚谷氨酰胺的不间断扩增。组氨酸打断的聚谷氨酰胺束不受影响，也没有任何病理作用。除紫杉醇-1外，针对1C2单克隆抗体的免疫应答在1型SCA的发病机理中也有一定作用。[7]14-3-3蛋白结合并稳定由Akt磷酸化调节的ataxin-1，降低了ataxin-1的正常蛋白水解，从而增加了神经毒性。[8]

涉及变性的主要细胞是浦肯野细胞，不涉及其他细胞，例如颗粒细胞，星形胶质细胞，高尔基体细胞和少突胶质细胞。[9]Purkinje细胞调节精细运动和肌肉协调。因此，浦肯野细胞的变性与共济失调高度相关。一些研究支持仅普肯野细胞参与和易受伤害的原因是由于其大的细胞体具有丰富的细胞质和颗粒，长而突出的树突具有许多延伸（树状化）。蛋白质聚集也损害轴突运输。[10]线粒体的正常功能和能量供应对于存活，神经元传导以及活性浦肯野细胞树突树的发育至关重要。线粒体功能障碍导致浦肯野细胞变性。中枢神经系统的其他部分，例如齿状核和黑质引起帕金森氏症，运动皮层引起随意的肌肉运动，而脑干运动核引起眼球运动和舌头运动异常。[11]脊髓，丘脑和周围感觉神经元的累及是可变的。

涉及电压门控钙通道突变的通道病会导致钙从钙存储区（例如SCA15、16和29中的内质网）和SCA28中的线粒体钙内流释放，从而导致钙激活和Purkinje细胞凋亡。突触前和突触后钙信号传导由CACNA1A基因编码的钙通道的alpha1A亚基组成，并且CACNA1A基因的突变发生在SCA6中，这破坏了Purkinje细胞突触连接中脉冲的正常传递。神经传导过程中电生理放电所需的电压门控钾通道的正常功能。在SCA13中，电压门控钾通道KCNC3的突变会损害浦肯野细胞的正常传导。[3]

自噬的丧失（另一种内置的蛋白水解机制）以及错误折叠的长聚谷氨酰胺长肽的积累可能是神经变性的原因。[12]聚谷氨酰胺链的长度和数量决定了神经毒性的程度，随后的细胞凋亡和变性以及疾病的严重性（较早发作）。

一些研究表明，含有RNA的密码子重复序列也积累形成了SCA8、31和36中的RNA焦点。这种RNA焦点螯合了RNA结合蛋白，这些蛋白改变了转录调控，RNA剪接能力导致了神经毒性。转录失调直接导致SCA1、3、7和17中的神经变性。

最近的研究证实，DNA修复可以通过扩展修饰CAG。[4]因此，编码异常的其他非蛋白质缺陷（例如DNA损伤，染色质乙酰化改变）会损害DNA修复，从而导致CAG扩增。[5]

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组织病理学

大体检查显示小脑萎缩和侧脑室增大，尤其是在SCA2，SCA3和SCA7中；脑干和大脑皮层萎缩；黑质色素损失和脑白质变灰。[13]

组织病理学检查显示神经元明显丢失，主要是小脑及中枢神经系统其他部位的浦肯野细胞，可能是脑桥，脊髓，mis，齿状核和髓质；脊髓前角髓磷脂丢失；脑中颅神经的运动神经元茎和轴突丢失。在某些情况下，免疫组织化学研究显示泛素和1C2阳性核内和细胞质内含物。[6][14]患有帕金森氏症和痴呆症的患者表现出路易体，神经炎性斑块和缠结。[13]

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历史与物理

家族病史至关重要，除非是非亲子关系和收养，否则不容错过。症状的发作和持续时间是可变的，尽管多年来的逐渐发作和缓慢进展的历史具有积极的影响。这种进展性疾病的持续时间很重要，因为要花费数年才能完全显现出来。一个家庭的个体成员之间的临床特征可能会有很大差异。在各种脊髓小脑性共济失调亚型之间，即使在家庭成员或家族间病例中，表型特征也有很大的重叠。儿童和青少年的表型通常较严重且较早发作。

一些研究得出结论，三联体重复序列扩增的大小会影响疾病的严重程度和发作，并具有直接的关系，即，三联体重复序列的大小越大，表现越严重和发作越早。[1]某些体征和症状因遗传差异和亚型以及每种亚型的某些特征而不同。[6]

在神经系统检查中，反射亢进和眼球跳动提示某些SCA类型，因此不太可能诊断SCA 2型。SCA1、2、3、4和18之间的虚弱，麻木和疼痛（周围神经病变）更为一致，但SCA4最具有感觉神经病变的特征。黄斑变性和视觉障碍与SCA7更一致。

同样，SCA1、2和3通常出现眼部肌无力，不自主的眼球运动（眼球震颤），眼睛突出，肌束颤动和帕金森氏症。大多数亚型都重叠有金字塔形体征，例如痉挛，肌肉无力，反射亢进。SCA10在癫痫发作，SCA14肌肉痉挛性收缩（肌阵挛），面部和舌头短暂收缩（纤毛）伴SCA36，SCA12、27的异常非自愿运动（舞蹈症）和震颤以及SCA 34的鱼鳞状斑块中更为普遍。其他常见的发现包括异常的运动或姿势，认知和精神问题，震颤，快速的非自愿运动（舞蹈病），听力下降。[4]

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评价

在进行基因分析之前，临床表现和表征是必不可少的。但是各种SCA亚型的表型重叠，因此，基因型已成为诊断的金标准。在最近的进展中，对表型分化的更多描述有助于分类变体。

基因检测

分子遗传学分析和测试的进展加快了明确的早期分类和诊断的速度。另外，识别特定突变的基因有助于测试其他家族成员中的相同基因。在阳性家族史的背景下，基因检测是确定脊髓小脑共济失调亚型的确定方法。不同SCA基因位点中核苷酸重复序列的聚合酶链反应（PCR）有助于鉴定涉及的特定基因和核苷酸重复序列。[14][15]在临床可疑患者中，首先应在最常见的SCA（例如SCA1、2和3）上进行基因检测，然后如果第一系列检测为阴性，则应进行其他亚型的检测。这是更方便和技术性的，因为在主要SCA中很有可能获得积极的测试结果，并减少了财务负担和时间。但是，在具有复杂或独特表型特征的情况下，可能需要进一步的遗传评估，以指导确定性亚型的特定基因检测。[6]可以通过基因测试来进行产前筛查，但是存在终止妊娠的风险并且缺乏随访。在最常见的和众所周知的亚型中，例如SCA1，SCA2，SCA3，SCA6，SCA7，SCA8和SCA10，还进行了突变的血液检测。

神经影像学

神经影像学显示，小脑萎缩在SCA2中最突出，在其他亚型中最少，脑室扩大，以及大脑其他部位也萎缩。在某些SCA中，某些特定的局灶性或区域性萎缩是SCA3的小脑萎缩，SCA3的第四脑室萎缩，SCA5的保留小脑干萎缩，SCA6的孤立性小脑萎缩，SCA8的小脑ver部和半球萎缩以及SCA10，大脑某些细微的代谢异常，在结构成像中不明显，可通过正电子发射断层扫描（PET）扫描和磁共振波谱法检测到；但是，由于可用性和费用的原因，很少定期执行。

电生理测试

随着浦肯野细胞功能的丧失和感觉神经元的轴突神经病，可以通过电生理学检查来检查神经传导动作电位的状态。但是此测试无法区分SCA的亚型。

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治疗/管理

脊髓小脑共济失调是一种无法完全治愈的遗传性疾病。治疗主要是对症治疗，以减轻癫痫发作，震颤，抑郁，共济失调和眼部症状等症状。可以使用对症治疗的抗癫痫药，对肌张力障碍注射肉毒杆菌毒素，β受体阻滞剂和普立米酮，对抑郁症的抗抑郁药和帕金森病中的左旋多巴等，可用于对症治疗。在神经系统疾病和SCA中使用N-乙酰半胱氨酸显示出一些好处。西酞普兰通过降低ataxin-3的水平而受益，并改善了患者的行为状态。Dantrolene抑制钙从其储存库中的释放，并保护Purkinje细胞。氯唑沙宗是FDA批准的钙激活钾通道的活化剂，[16]据报道，唑吡坦在某些SCA2病例中可暂时改善小脑功能障碍，而缬草酸在SCA3患者中的对照试验显示某些患者的小脑功能障碍有所改善。[4]

但是任何清除累积的错误折叠的突变蛋白的治疗方法都可能是潜在的治疗选择。[12]泛素蛋白体和自噬是去除聚集的错误折叠蛋白的两个主要途径。已经研究了几种可以抵消错误折叠的蛋白质介导的过程的试剂。化学分子伴侣，例如二甲基亚砜，三甲胺N-氧化物和甘油可以加速突变蛋白的降解。[12][17]结果表明，蛋白酶体催化亚基不能有效地裂解聚谷氨酰胺。因此，已经使用通过非催化方法增强的蛋白酶体活性。雷帕霉素（mTOR）的哺乳动物目标是调节自噬的信号传导途径。雷帕霉素，一种mTOR抑制剂，上调自噬并通过降解防止突变蛋白的积累。此外，其他一些药物，例如哌克西林，尼克洛沙米，胺碘酮也可以抑制mTORC1。其他机制包括增加细胞内葡萄糖，从而增加抑制mTOR的5-磷酸葡萄糖，地塞米松对I类PI3K和AKT的调节可诱导自噬。

在患者中使用反义寡核苷酸显示小脑共济素表达降低至75％以下，延迟了SCA的发作，浦肯野细胞的放电频率增加以及运动功能得到改善。[4][18]其他基于RNA的疗法，例如干扰RNA和microRNA抑制多谷氨酰胺诱导的神经变性。[16]在某种程度上，抗氧化剂和NMDA也可以预防神经变性。

神经康复和物理疗法对改善运动功能在SCA的管理中起着至关重要的作用。[19][20]物理疗法的重点是恢复和维持患者的姿势平衡，步态和体力，这有助于他们保持独立性。研究表明，共济失调的轻度阶段经过六个月的物理治疗后，其平衡能力和步态有明显改善。职业疗法包括适应性设备，例如轮椅支撑，拐杖，助行器，书写和进食设备，以帮助他们使日常生活更加轻松，从而减轻了寻求帮助的负担。可以通过通信设备和行为干预来增强语音治疗。[5]

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鉴别诊断

由于小脑共济失调的临床表现范围广泛，因此其鉴别诊断十分复杂。

非遗传性共济失调

SCA的最鲜明特征之一是共济失调。共济失调可以由多种病因引起，例如威尔逊病，维生素B12缺乏症，甲状腺功能减退，放射线照射，阿诺-基亚里畸形，饮酒障碍，转移性肿瘤，副肿瘤疾病，几种酶缺乏症等。对癌症，内分泌功能障碍的进一步评估，代谢紊乱，营养缺乏，毒素和多系统参与对排除疾病至关重要。[1]

药物引起的运动障碍

精神抑制药引起的肌张力障碍（眼睑痉挛，斜颈）可与SCA相关的肌张力障碍混淆。苯二氮卓类，苯海拉明，多巴胺拮抗剂等是这些以肌张力障碍为副作用的药物的一些例子。

急性病毒性小脑炎和感染后共济失调

引起小脑炎的病毒感染（Epstein-Barr病毒，柯萨奇病毒）和影响小脑的几种细菌感染（如莱姆病，梅毒，军团菌）虽然很少见，但可能导致小脑共济失调。

局灶性共济失调

诸如梗塞，出血，硬膜下血肿等血管损伤最终导致同侧局灶性小脑共济失调以及其他相关症状。

其他常染色体隐性共济失调

无论是常染色体隐性遗传还是常染色体显性遗传，共济失调都是主要症状。Friedreich共济失调，线粒体共济失调和共济失调毛细血管扩张是主要的隐性共济失调。由于大多数临床体征和症状相似且重叠，因此很难在临床上将隐性共济失调与SCA区别开来，这需要进行基因测试以进行区分。[21]

牙周古卢氏肌萎缩

它具有与SCA相似的多种表现形式，例如进行性共济失调，肌张力障碍，肌阵挛，舞蹈性运动，癫痫发作，肌张力障碍等。它还涉及到CAG三重重复预期。[22]

脆性X相关震颤共济失调综合症

它主要发生在老年人群中，是由FMR1基因中GCC重复序列的扩增引起的。除震颤共济失调外，此综合征中还存在其他特定的体征，即卵巢早衰，SCA中不存在。[23]

Gerstmann-Straussler-Schenker综合征

它是一组of病毒疾病，与SCA共济失调相似。其通过病理性的含有ion病毒蛋白的淀粉样蛋白斑块来区分。[24]

发作性共济失调

1型和2型偶发性共济失调是遗传性疾病，通常是由某些刺激物（如运动或姿势突然改变）引起的。

Chorea

亨廷顿舞蹈病，锡德纳姆舞蹈病，棘皮棘皮病与运动，动眼，认知障碍和肌张力障碍相关，如SCA。

免疫介导的共济失调

这是一组表现出小脑共济失调的罕见疾病。在这些疾病中，血清中发现了自身抗体。其中一些疾病包括面筋共济失调，桥本脑病，多发性硬化症等。[25]

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预后

脊髓小脑性共济失调亚型的基因型-表型关系的分化有助于改善预后。尽管花很长时间才能体会到各种症状和体征，但一旦发现，几乎是不可逆的。但是，对症治疗可能会改善预后。生存取决于CAG重复扩增的长度。一项纵向队列研究得出的结论是，SCA1的平均10年生存率仅为57％，而SCA6的平均10年生存率则为87％。SCA伴吞咽困难的生存率最短。[26]大多数患者在疾病发作10到15年后需要轮椅支撑，但物理治疗可能会延迟轮椅需求。

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并发症

后遗症和脊髓小脑性共济失调的并发症出现较晚，并取决于疾病的传播以及中枢神经系统受累的部分。脊髓小脑共济失调的大多数亚型分布在小脑和脊髓之外。在许多情况下，症状和并发症之间的差异是任意的，但轻度时可以考虑症状，但严重时，并发症是症状的后期后果，会干扰正常的生活活动。

帕金森症

由于黑质的多巴胺能神经元的相关神经变性，最常见于SCA2，很少见于SCA3和SCA17。[27]

肌张力障碍，震颤和运动障碍的进展

共济失调伴有肌张力障碍会增加疾病的严重程度。[28]肌张力障碍是SCA最常见的并存疾病之一。[29]

抑郁症，痴呆症和认知障碍

抑郁是影响神经退行性疾病（包括情绪功能受损的SCA）患者主观健康观念的主要长期因素。[2]抑郁症状受性和尿功能障碍，人格障碍和认知障碍的影响。认知障碍主要与SCA1相关。在日本的一项案例研究中发现了痴呆症，该病目前患有严重的SCA31晚期。[13]

眼科并发症

眼动能力受损和视网膜病变是SCA7的常见眼功能。据报道，中央黄斑变性涉及黄斑，随后向周围扩散。因此，可能会出现中枢视力障碍，然后逐渐出现完全视力丧失。[30][31]睑痉挛是SCA31的罕见表现。[32]在少数情况下注意到异常的眼跳运动和眼球震颤。

吞咽困难和构音障碍

在SCA2，SCA3，SCA6和SCA7亚型中可见到脑干运动核的变性，导致吞咽和发声困难。在这些患者中，由于吸入性肺炎导致的死亡很常见。[33]

癫痫发作和发作性睡病

五核苷酸重复SCA10的扩增将癫痫的机会增加6到10倍。[34]