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王明席
王明席 副主任医师
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《利伯氏先天性黑内障(LCA)》的基因治疗

南方周末1127日报道 基因疗法在经过多年沉寂之后最近频频传来好消息,在治疗利伯氏先天性黑内障(LCA)和肾上腺脑白质营养不良ALD)等疾病方面取得重要成果。未收录医院神经外科王明席

给科里以光明

利伯氏先天性黑内障是一种视网膜眼病,发病原因是,一种称为RPE65的基因出现变异,不能为视网膜细胞编码产生一种特殊的维生素A。因此患者从童 年开始视力退化,随着年龄的增长,患者的视力严重下降,眼球活动异常。等到成年之后,早则二三十岁,晚则四十岁左右,患者会完全失明。这种疾病迄今尚无法 治疗。

正是因为疾病的难以治疗和其单基因遗传病的性质,激发了研究人员尝试采用基因疗法的设想。在一年前,就有多个研究团队宣称治疗该病取得了效果,而且 治疗时的年龄越小,效果越好。这次的基因疗法是由美国费城儿童医院和霍华德·休斯医学研究所的凯瑟琳·海伊(Katherine High)研究团队和费城大学的琼·贝内特(Jean Bennett)等人共同完成的。现在观察到的效果令人欣慰。

在这批12名治疗有效果的病人中,9岁的科里·哈斯(Corey Haas)显然是最幸运的。现在,他可以独自骑着自行车到处转悠了。由于患上先天性黑内障,科里的视力减退,行动受到限制,而且需要父母照看才能活动。但 是在经过基因疗法后,科里的视力大有改进,行动也更自如和自由了。哈斯说,以前我只习惯于骑着自行车在自家的前院转悠,但是现在我能骑车绕着邻居家跑, 而且不用人看着。

当然,海伊和贝内特等人的基因疗法是实验性质的,离完全治愈利伯氏先天性黑内障还有很大的距离,但是这种单一的疗法却改善了患者的视力。所有接受治 疗的12名病人的一只眼睛的视网膜功能都得到了改善(另一只眼作为对照没有进行治疗),而且这种实验性基因疗法现在看来很安全。海伊认为,最有意义的是, 以前看起来求治无门的黑内障有了恢复视力的惊人效果,这种结果不仅能促进基因疗法的发展,而且意味着可以利用基因疗法治疗更多的普通视网膜疾病,例如与年 龄相关的黄斑变性。

值得冒险一治

12名黑内障患者都是自愿接受实验性基因疗法的,他们的年龄在844岁之间。而在20084月,海伊和贝内特就报告了有3名成年患者改善了视力。

海伊和贝内特团队采用的还是传统的基因疗法方式,用无害的腺相关病毒(AAV)作为载体,把矫正性DNA即正常的RPE65基因导入患者眼睛内。携 带有RPE65基因的腺相关病毒进入眼球后,感染视网膜患病细胞,用正常的基因矫正变异的基因,使眼睛后部视网膜感光色素恢复功能,让眼睛可以感光,从而 改善或恢复视力。

尽管他们对黑内障的治疗并不能让患者的视力完全恢复正常,但根据视力标准,12名病人中,有6人已经不算是盲人,而且所有受试者的瞳孔对光反应的测试结果至少提高了100倍。

12名病人中,自从第一例病人接受基因注射治疗以来,视力改善的临床效果已保持了2年。这种持续的疗效也证明基因疗法对黑内障的有效性。而且,参与治疗的4名孩子(年龄分别为891011岁)已经不需要外人帮助,便能在一条由暗淡灯光指示的道路上独立行走。

科里的父亲伊桑·哈斯(Ethan Haas)对基因疗法心怀感激。他说,他们全家都支持这一实验性基因疗法。哈斯一家居住在纽约的哈德利,他说,你可以想象会发生什么。他(科里)可能会 完全失明。由于疾病是逐渐恶化的,他在将来无论如何都会瞎。所以,我决定现在试一试,看看是否能阻止疾病的发展并矫正它。

母亲南茜·哈斯也认为值得冒险一治。说到动情处,南茜抽泣说,现在还难说哈里是否能与他的伙伴们正常玩耍,治疗才结束不久,他现在还是与他的伙伴格格不入,自己玩耍,能够看周围的东西,注视着其他的小朋友。但是,治疗是值得的。

图:9岁的科里·哈斯患有先天性黑内障,需要父母照看才能活动。但是在经过基因疗法后,他的视力大有改进。

同样的基因疗法

海伊和贝内特团队的基因疗法只是许多治疗利伯氏先天性黑内障的一部分。在美国国立卫生研究院眼科研究所的支持下,这种基因注入疗法的实验性研究已经进行了15年,而且其他一些团队也取得了不俗的成绩。

2008年5月22日,美国《新英格兰医学杂志》发表了英美两国研究人员以基因疗法治疗利伯氏先天性黑内障获得初步成功的论文。英国的治疗由英国伦 敦大学学院眼科研究中心及附属眼科医院研究小组进行,有两男一女三名病人接受治疗。他们的治疗方式与海伊和贝内特团队相似,主治者轻抬位于患者眼球后方的 视网膜,使视网膜与眼球短暂脱离,然后将正常的RPE65基因注入视网膜下方,以取代变异基因。治疗过程2小时。

伦敦大学学院眼科研究中心人类分子基因学教授罗宾·阿里(Robin R. Ali)是英国研究小组的负责人,他对其团队的成果评价甚高:“这项实验为其他遗传性视网膜疾病的基因疗法开创了先河,同时为基因疗法应用于更多眼疾奠定基础。”

美国的基因疗法是在费城进行,患者是两女一男,年龄分别为19岁和26岁。手术后,三名患者的视力都有大幅提高,不仅能看视力表,在光线暗淡的时候也能看清楚。

在这两项研究结果发表后4个月,美国佛罗里达大学和宾夕法尼亚大学研究人员在2008年9月30日的《美国科学院院刊》上也发表文章称,3名利伯氏先天性黑内障病人在美国佛罗里达大学接受了基因疗法,治疗3个月后,患者的视力有了一定恢复。

 

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