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王姝 三甲
王姝 副主任医师
北京协和医院 妇科

哪些病人适合用唯散宁?

地诺孕素(DNG)是新一代人工合成孕激素,其与孕酮受体的结合具有高度的选择性,无雄激素、雌激素、糖皮质激素或盐皮质激素活性,因此对雌激素、糖、盐、脂代谢的影响微乎其微。唯散宁于2019年5月在中国获准上市,是含有2mg地诺孕素的片剂,也是全球首个专为治疗子宫内膜异位症而研发的口服孕激素,主要应用于内异症的药物保守治疗、术前用药及术后用药延缓复发。今天我们将介绍哪些病人适合使用唯散宁治疗。北京协和医院妇科王姝


01.
子宫内膜异位症

子宫内膜异位症是女性的常见慢性疾病,育龄期女性的患病率在5%-10%,主要的临床表现为疼痛、不孕和盆腔包块。内异症的主要治疗方法包括手术、激素治疗或这两种方法联合使用。腹腔镜手术切除子宫内膜病灶可快速缓解症状,但由于病变广泛,形态多样,极具侵袭性和复发性,术后5年复发率高达40-50%,患者需反复就医,生育能力下降,严重影响生活和工作能力,给家庭和社会都带来沉重负担。


因此,子宫内膜异位症应制定长期的管理计划,以最大化药物治疗为目标,避免重复的手术或采取保守手术保留卵巢,改善和促进生育。但目前尚缺乏针对内异症的有效、安全且便于疾病长期管理的治疗药物,常用的激素疗法包括GnRH-a,雌孕激素联合使用或单孕激素治疗。


DNG于1987年首次被报道应用于治疗内异症患者, Köhler等选取57例内异症患者,给予DNG 2mg每天口服,持续6个月,对51例患者进行了二次探查术,结果显示,67%的患者病灶消失,84%的患者症状好转。随后,日本及欧洲的学者通过剂量对照、安慰剂对照、其他药物对照、长期药物治疗等临床试验对DNG进行了深入研究,发现DNG在控制疼痛、抑制病灶发展等方面具有高效性,同时,副作用的发生率很低,患者耐受性高,是治疗内异症有前景的新药。


在缓解内异症疼痛方面,DNG 显示了良好的临床疗效。在欧洲进行的1项长达65周、有168例患者加入的安慰剂对照研究中发现,服用DNG的患者盆腔痛的程度明显减轻,该研究还对研究结束后的患者进行了24周的随访,发现DNG组疾病无明显进展,提示其治疗作用在服药停止后仍可维持一段时间。


Köhler等在欧洲进行了1项为期24周的随机开放研究,68例通过腹腔镜确诊为内异症的患者被随机分为3组,3组口服DNG的剂量分别为1mg每天1次、2mg每天1次、4mg每天1次,1mg组因不规则阴道流血而提前终止试验,2mg组及4mg组患者性交痛、痛经及弥漫性盆腔痛均明显改善;主要副作用是不规则阴道流血,但是随着用药时间延长,副作用缓解,并能为患者耐受。


Momoeda和Taketani通过随机双盲多中心平行研究发现,2 mg与4 mg对内异症的疗效相当;治疗结束时,患者血清雌二醇水平在1mg、2mg及4mg组分别为309.27、136.88及95.89pmol/L。考虑到雌激素水平在109.8-183.0 pmol/L(30~50 pg/ml)时可抑制子宫内膜生长,同时最大程度减少低雌激素副作用如骨质丢失等,2mg的剂量更受到推荐。多数研究认为,2-3mg/d的剂量,可以有效治疗内异症,同时副作用小、耐受性高,可用于内异症的长期药物治疗。


GnRH-a作为目前治疗内异症的“标准疗法”在世界各地已得到广泛应用。Strowitzki等采用随机对照研究对DNG与GnRH-a的作用进行比较,用DNG和亮丙瑞林分别治疗252例内异症患者,治疗时间24周,结果显示两组患者治疗后的疼痛评分均降低,且无明显差异;但是,DNG组患者潮热、不规则阴道流血、骨质丢失等低雌激素副作用的发生率明显降低,耐受性更高。


近期一项研究纳入37例经腹腔镜确诊为内异症的女性,每日口服2 mg DNG,至少服用60个月,用于预防术后病灶复发或为不适合或不愿意接受手术治疗的患者进行治疗。其中,22例患者在开始口服DNG前1-8周接受了手术,15例患者在服用DNG前12个月内未曾接受手术治疗。研究结果显示,无论是术后使用DNG还是经医生评估后未采取手术直接使用DNG治疗的患者,其内异症相关盆腔痛都得到有效缓解,且在5年的治疗时间内持续有效。并且使用DNG 60个月治疗期间,使用者血清激素水平、肝功能、脂代谢等无临床意义上的变化。证实了DNG在治疗内异症相关疼痛中的有效性和安全性。


一项回顾性队列研究,收集韩国121例内异症复发的患者,既往手术(卵巢内异症囊肿保守手术)组织学确诊为内异症,复发后均采用地诺孕素(2mg/d)作为初始治疗,结果显示DNG治疗可显著降低CA-125水平;内异症相关疼痛评分从服药后24周开始显著下降,甚至在48周后依然存在;且DNG可有效缩小复发性卵巢内异症囊肿的大小,直径较大的卵巢囊肿对地诺孕素反应较好,说明了DNG在治疗复发性内异症中的 疗效。


唯散宁是中国目前唯一有确切循证证据的子宫内膜异位症口服治疗药物,国内外临床研究已经证明其疗效和安全性。研究表明,唯散宁缓解内异症相关疼痛与GnRH-a相当,可以有效缩小病灶,内异症术后连续服用唯散宁抑制残余病灶、预防复发,术后2年复发率为0%,术后5年复发率仅为4%(术后5年不用药,累积复发率为69%),且安全性好,无GnRH-a带来的骨质丢失、潮热盗汗等更年期样不良反应。


综合上述研究,DNG对于减缓内异症疾病进展、减少内异症术后复发均疗效显著,且由于其疗效确切,安全性能高,目前已经在全世界90多个国家获批,多国指南均将其作为子宫内膜异位症经验性治疗及术后用药的一线选择。


当然,DNG却并非适用于所有内异症患者,对于有生育需求,或疼痛症状较轻微等患者,DNG并非合适选择,其适用人群主要有以下两类:


一类是无生育需求、但是疼痛症状较为严重,且还未达到手术必要指征的患者,这部分患者可采用DNG进行药物长期管理,改善生活质量。


另一类是手术后再复发,出现了疼痛症状但无再次手术必要指征的患者,这部分患者通过DNG的药物长期管理,在控制症状的同时亦可缩小病灶。

02.
子宫腺肌症

子宫腺肌症(AM)是一种雌激素依赖性疾病,内异症患者的AM患病率为22%-43%,AM保守手术治疗后的术后长期复发率高,术后药物治疗可降低复发率。孕激素类药物可通过缓解痛经,减少月经量来改善子宫腺肌病的症状,但是孕激素治疗子宫腺肌病的临床应用不多。


DNG在日本和欧洲上市用于治疗内异症,取得较好疗效。DNG作为全球首个子宫腺肌病的专用药物2017年在日本完成了Ⅲ期临床试验,2018年正式获批。至今,日本已经有患者连续服药超过6年甚至到绝经的长期治疗的经验。不良反应中子宫出血比较常见,约20%患者需要中断治疗,整体疗效较内异症治疗可能稍差。


日本多年来针对DNG的研究,可能对我国子宫腺肌病患者的长期管理有借鉴作用,对痛经为主(子宫不太大、经量不太多不合并明显贫血)的子宫腺肌病患者可以考虑长期服用DNG作为维持治疗。我国专家建议AM患者尽量使用药物治疗,DNG 治疗可以有效缓解疼痛,可作为曼月乐(LNG-IUD)治疗的替代方案。



小结


缓解内异症相关疼痛与GnRH-a相当,可以有效缩小病灶,内异症术后连续服用可抑制残余病灶、预防复发。


对痛经为主的子宫腺肌病患者可以考虑长期服用DNG作为维持治疗,DNG 治疗可以有效缓解疼痛,可作为曼月乐治疗的替代方案。

王姝
王姝 副主任医师
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