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王祥瑞 三甲
王祥瑞 主任医师
上海市东方医院 疼痛科

一氧化氮的吸入装置和治疗


1980FuchgottZawadzki发现内皮细胞合成释放内皮松驰因子(EDRF)参与许多生理和病理生理反应,一氧化氮(NO)兼有信使物质与神经递质功能参与许多细胞生理活动,而NO产生和作用不足或过盛与许多疾病病理生理有关。吸入低浓度NO气体可选择性的作用于肺血管平滑肌,引起肺血管扩张,降低肺血管阻力和肺动脉压力,同时改善氧合。虽然低浓度NO气体(小于80 ppm)本身毒性不强,但NO气体很不稳定,极易氧化成毒性较强的二氧化氮(NO2)。上海市东方医院疼痛科王祥瑞

此外,NO生物半衰期仅数秒钟,且与血红蛋白有极强的亲和力,因此吸收入血的NO在到达体循环血管肌层前就已失活。最近有试验证实,即便存在极微量的血红蛋白,也可将吸入NO的血管扩张作用局限于肺血管。

一、吸入一氧化氮装置及其安全使用

虽然NO气体相对毒性较低,但其氧化产物NO2毒性却很强。美国职业安全和卫生管理部门的标准是,长期接触NO允许浓度为25ppm,每天不超过8hNO2最高为5ppm。吸入气中的NOx主要来源于将NO气体从气瓶中输送到病人途中的氧化。因此安全使用NO的关键是,建立合理的NO输送及监测系统,以减少NO氧化,同时准确监测吸入气中NONO2浓度。

(一)NO气体储存

通常以纯氮气为底气,将高浓度(纯度大于99.0%)NO气体稀释至8001000ppm,储存在特制抗氧化钢瓶内,钢瓶应置放在阴凉干燥的室温环境。配气时应采取一切措施如吹入纯氮气使钢瓶中氧浓度降至最低,以免NO在使用前被氧化。

(二)NO气体稀释

使用NO前需将储存在钢瓶内的高浓度NO气体稀释约10倍。高浓度NO气体的稀释,对预防NO氧化减少毒副作用有重要意义。

1、稀释方法  高浓度NO气体稀释方法一般可加用12个空氧混合器稀释12次。通常高浓度的NO气体经减压后与空氧混合器氧气接口连接,所选用的稀释气体与空气接口连接。使用空氧混合器具有混合均匀、调节简便和性能可靠等优点。NO气体与氧气混合前浓度越低,两者接触时间越短,NO2产生越少,但所需设备越多,气路越复杂,出现故障可能性越大。

2、稀释气体  纯氮气、空气和纯氧气等常被用于稀释高浓度NO气体。Nishimura等在模拟状态下选用Servo-900CPuritan-Bennett 7200ae呼吸机,对以纯氮气或空气稀释高浓度NO气体的呼吸机前引入法环路内NO氧化进行了对比。Nishimura认为通气量为525L/min纯氮气稀释高浓度NO气体时几乎无明显NO2产生。一般成人通气量46l/min,而通气量对环路内NO氧化影响很大,因此其结果临床指导意义有限。纯氮气稀释高浓度NO气体虽可预防NO气体的氧化,但临床使用中有降低吸入氧浓度的危险,且纯氮气属临床特种气体需临时配备。空气和氧气是临床常规气体,用空气稀释NO气体除经济方便外,还减小了吸入氧浓度降低的危险。Kieler-JensenStenqvist等均以空气和氧气来稀释高浓度NO气体,吸入低浓度NO气体治疗时呼吸环路内NO2浓度低于5ppm。使用纯氮气稀释对预防NO氧化效果最好,纯氧稀释效果最差,空气介于两者之间。

(三)NO气体输送

在保证供氧、通气和不影响呼吸治疗的前提下,NO输送需满足吸入NO浓度稳定、与呼吸周期同步、浓度调节方便以及尽量减少NO氧化等要求。经呼吸机吸入NO的方法一般可归纳为两种即呼吸机后和呼吸机前引入NO

1、呼吸机后引入NO  呼吸机后引入NO是指NO气体通过T型管直接引入呼吸环路的吸气端,该法简便易行。DidierMillerJess等均成功的将呼吸机后引入NO法用于临床吸入低浓度NO气体治疗。由于气体在呼吸环路吸气端内混合,通常只能通过控制NO气体流量来调节吸入气NO浓度。因此,NO气体混合不匀、NO浓度及氧浓度不稳定、高浓度NO气体直接与氧接触、NO气体引入与呼吸周期不同步且受呼吸参数改变的影响较大等为其主要缺陷。使用电磁阀可使NO气体在吸气期进入吸气端,从而使NO气体的吸入与呼吸周期同步。

2、呼吸机前引入NO  呼吸机前引入NO是指将NO气体经呼吸机空气或氧气入口引入。PutensenKieler-Jensen等均在临床采用该法吸入NO气体治疗。NO气体稀释后可经呼吸机低压或高压气入口引入呼吸机。Nishimura等报告将一定浓度氧和NO混合气体通过流量计控制后经呼吸机低压气体入口引入,总流量等于设定的分钟通气量,这样可减少呼吸机内部残留混合气体量,有助于减少呼吸环路中的NO2浓度。稀释的NO气体也可经呼吸机自身空氧混合器空气入口引入,在呼吸机内与氧气二次混合后进入呼吸环路,NishimuraPutensenWessel等均采用该法。呼吸机前引入NO气体具有混合均匀、浓度稳定、NO和氧气浓度调节方便、不受呼吸参数改变影响且性能可靠等优点。其缺点是NO气体与氧气接触时间较长不利于预防NO的氧化,且使用纯氮气稀释高浓度NO气体时有使吸入氧浓度降为零的潜在危险,所需设备也较多。

(四)吸入NO气体治疗中的监测

由于NO气体输送系统不成熟,气流不稳定,为防止发生意外情况除常规监测呼吸、循环外,NO治疗中持续监测吸入气体O2NONO2浓度非常必要。如空气氧气混合器发生故障,则有可能导致病人缺氧和吸入高浓度NO。由于NO气体的不稳定性以及吸气端中NOO2混合存在,因此监测气体浓度的采样点应尽可能靠近病人即靠近‘Y’型接头处,以测定病人吸入气体的确切浓度。如果经吸气端直接引入高浓度NO,监测采样点应距引入点至少20cm40cm。另外,还应注意监测高铁血红蛋白浓度。

1NO/NO2的监测  氮氧化物的监测按工作原理分有三种即化学发光法、电化学法和红外线等其它方法。连续显示NO/NO2吸入浓度,在严密监测下,可避免因吸入NO/NO2浓度过高而发生中毒,监测仪器应校零,并保证监测浓度正确性。

2、高铁血红蛋白的测定  高铁血红蛋白的测定除了可以在乙纤薄膜电泳法检测血清结合珠蛋白时显示出特有的区带外,还可以用生化法测定。当高铁血红蛋白浓度高于5%时,首先应停止NO的吸入,可根据情况静脉输入Vit C或补充新鲜血液等。

二、适应证和临床应用

(一)外源性NO气体

继发于各种疾病的肺高压一直是临床工作者感到棘手的问题。吸入NO气体具有低毒性、选择性作用于肺血管、操作简便及价格低廉的优点,为肺高压的治疗带来了生机。

1、新生儿持续性肺高压(PPHN PPHN的患儿由于肺血管阻力增加,通过动脉导管或卵圆孔可引起右向左的分流导致低氧血症,缺氧又加重肺血管的收缩。Kinsella等在一组PPHN病人吸入1020ppmNOPaO241.2mmHg增加到达102mmHg,而全身血压无变化,吸入20ppm4h,氧合进行性改善。

2、原发性肺高压  Pepke-Zaba等报道,在一组原发性肺高压病人吸入40ppmNO,肺血管阻力可降低约30%而全身血管阻力不变。同时观察到停止NO吸入后5min内肺血管阻力恢复到原先水平,再次吸入NO仍有效。

3、急性呼吸窘迫综合症(ARDS 肺动脉高压和低氧血症是ARDS病人的两个显著特征。

一系列的研究报告,ARDS病人吸入NO可降低肺血管压力同时改善氧合。NO随着吸入气体到达通气较好的肺泡,引起血管扩张血流增加,而通气较差的肺泡血管仍处于缺氧性收缩状态,从而改善通气/血流比例而促进氧合,肺循环阻力也得到降低。另有报道,吸入NO还可逆转支气管收缩。

4、继发于多种心脏病的肺高压  在合并肺高压的先心病患儿,吸入低浓度NO术前可用于肺动脉高压性质的鉴别(动力性还是器质性),术中有助于脱离体外循环机,术后可用于降低右心后负荷改善心功及预防和治疗肺高压危象。

在左向右分流性先心病、风湿性二尖瓣狭窄和冠心病合并肺高压病人,大量的文献报道围术期吸入低浓度NO可选择性的降低肺血管阻力。Roberts报道吸入低浓度NO与体外膜肺支持疗法(ECMO)联合使用,有助于患儿脱离ECMO后的稳定。

5、严重肺炎  Blomqvist等报道吸入1540ppmNO气体后,气体交换得到改善,肺血管阻力和吸气峰压均降低。NO吸入治疗共7天,在前5天双侧肺内渗出物迅速完全消失,病人康复。

6、内毒素休克  内毒素休克的发生发展涉及到NO合成释放过量。使用NO合成抑制剂可改善低血压和对血管活性药物的低反应性,但同时可引起肺血管阻力的增加。NO合成抑制剂和低浓度NO吸入联合使用有可能解决这一难题。

7、术中单肺通气  Rich等对术中单肺通气时吸入低浓度的NO气体的效果进行了观察。发现在中度肺动脉高压的病人,吸入20ppmNO气体,肺动脉压力从30mmHg降到27mmHg,肺血管阻力从266降到205dyn/(s.cm)。而在肺动脉压力正常的病人,肺动脉压和肺血管阻力无明显改变。

(二)NO气体治疗的不良反应

1、体内的生化反应  NO是一种结构简单、不稳定且有潜在毒性可自由扩散入细胞膜的气态自由基,半衰期很短仅为3-50s。根据氧化还原形式的不同,NO有三种形式即中性一氧化氮(NO)、亚硝酰基阳离子(NO+)和亚硝酰基阴离子(NO-)。在气相和液相中,NO与氧自由基(O2-)均反应很快(K=10-9M-2S-1),形成过氧化亚硝基阴离子(OONO-),这是一种可自由扩散的强氧化剂,电离(pKa=6.8)和分解后形成的NO2OH基团可加速脂质过氧化而引起组织损伤。亚硝酰基阳离子(NO+)可与亲核物质如富含电子的集团和芳香族化合物反应,生成铁-亚硝酰基化合物参与生理反应(如血管扩张)和病理改变(如致癌作用)。

NO也可与血红素铁蛋白如血红蛋白结合,与电子转移链中的酶和乌头酸酶反应产生细胞毒性效应。但人体代谢高铁血红蛋白的能力很强,绝大部分NO的代谢产物在48h以内排出体外,因此完全可以耐受80ppm治疗浓度的NO

2、对机体的毒性  在使用氧化亚氮的早期发现NO污染氧化亚氮瓶后高浓度的NO可引起急性肺水肿和高铁血红蛋白血症。最近发现在生理pH和有氧条件下,NO可使沙门氏菌属突变。1973Von Nieding等人在191例健康成年自愿者研究了吸入NO的肺部反应,发现吸入15-20ppmNO气体15min后动脉血氧分压平均降低7mmHg,超过20ppm时气道阻力增加,高铁血红蛋白低于1%Kagawa发现在正常自愿者吸空气时1ppmNO可使特殊传导性有所降低。

吸入NO治疗中的肺毒性主要来源于毒性氧化产物NO2。目前尚无肺泡损伤的报道,但有报道吸入0.3ppm NO2即可损伤肺功能。比较严重的是高浓度NO2与呼吸道中的水分作用生成硝酸和亚硝酸,对肺组织产生强烈的刺激及腐蚀作用,增加毛细血管及肺泡壁的通透性,引起肺水肿;硝酸和亚硝酸被吸收入血后形成硝酸盐和亚硝酸盐,可导致血管扩张、血压下降及高铁血红蛋白形成,引起组织缺氧、紫绀、呼吸困难及中枢神经损害。病人吸入NO气体治疗期可长达几天至几周,因此控制NO氧化避免NO2的毒付作用十分重要。

总之,在正常人长期大量接触NO可能会有不良影响,在病人短暂吸入低浓度NO治疗中尚未发现明显的不良反应,但其氧化产物的毒性却不容忽视特别是在吸入高浓度氧时。因此,监测吸入气中NONO2的浓度是临床应用NO治疗必要的安全保障;在保证氧供的前提下通过降低吸入氧浓度可减少NO的氧化,吸入氧浓度的监测也是必不可少的。

3、工作环境的污染  在吸入NO治疗中为了减少NO与氧接触时间和防止NO2在回路中储留,大部分采用开放式回路,这样排出的呼出气可能污染工作环境。吸入25ppmNO2可引起肺组织改变,在动物试验吸入5000ppm可引起肺水肿、出血和死亡。


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