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汪旸 三甲
汪旸 主任医师
北京大学第一医院 皮肤性病科

治疗皮肤T细胞淋巴瘤的新药上市了!——靶向CD30的生物制剂维布妥昔单抗

2020年已经悄然接近尾声,在这一年我们皮肤淋巴瘤治疗领域迎来了令人振奋的消息,有靶向治疗新药在国内上市——维布妥昔单抗(brentuximab vedotin,简称BV)。应广大病友的要求,特在这里介绍一下这个药物。北京大学第一医院皮肤性病科汪旸

 

一、维布妥昔单抗是什么?

维布妥昔单抗是靶向CD30的抗体偶联药物,由三部分组成,人源靶向CD30单克隆抗体,微管抑制剂一甲基澳瑞他汀E和蛋白酶可切割的连接体。

2011年8月,CD30-ADC--维布妥昔单抗(brentuximab vedotin,商品名Adcetris®)首次在美国上市,用于治疗霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细胞淋巴瘤

2020年5月,该药物以商品名安适利®(注射用维布妥昔单抗)经NMPA批准进入中国,用于治疗成人CD30阳性的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤

除了以上两种疾病以外,目前,维布妥昔单抗在美国已经批准了多种适应症,包括经典霍奇金淋巴瘤(cHL)、皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)和外周 T 细胞淋巴瘤(PTCL)和蕈样肉芽肿(MF)等, 是近40年来FDA批准的第一个ALCL新药。这些适应症今后也陆续会在国内获得批准。


二、维布妥昔单抗为什么可以治疗皮肤T细胞淋巴瘤

    CD30是淋巴瘤的肿瘤标记物之一,它一种淋巴细胞分化簇,调控淋巴细胞异常增殖。CD30主要在活化的B细胞和T细胞上有表达,很少见于正常组织 。CD30活化导致细胞过度增殖、细胞生长终止或细胞凋亡。CD30过表达,表明细胞生长异常。

    有三类皮肤T细胞淋巴瘤有CD30表达:

1、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤(pcALCL)

2、淋巴瘤样丘疹病 (LyP)

3、大约50%的蕈样肉芽肿(MF)

    维布妥昔单抗实现CD30靶向治疗的作用机制有以下几个关键步骤:

1、维布妥昔单抗与膜表面的CD30特异性结合

2、维布妥昔单抗-CD30复合物快速被内吞并转运至溶酶体

3、 连接桥降解后释放MMAE,随后特异性高效杀死表达CD30的肿瘤细胞及基质细胞

此外,肿瘤细胞被破坏后,还可进一步活化抗肿瘤免疫反应,造成肿瘤细胞免疫原性死亡,克服肿瘤细胞抗药性;也可通过MMAE的渗漏连带杀死旁邻的CD30阴性细胞。


三、维布妥昔单抗在皮肤T细胞淋巴瘤中进行过哪些研究?

1、维布妥昔单抗在国际上进行过多中心大规模的针对皮肤T细胞淋巴瘤的三期临床实验ALCANZA。ALCANZA是一项国际性的、开放标签的、随机的3期临床试验,旨在比较维布妥昔单抗与医生选择的标准治疗——甲氨蝶呤或贝沙罗汀,对曾接受过治疗的MF或pcALCL的疗效。研究目的是研究维布妥昔单抗的长期疗效和安全性数据。

研究方法曾接受治疗的成年(18岁)CD30+ MF(包括转化MF)或pcALCL患者,随机以1:1的比例分组,分别接受维布妥昔单抗或甲氨蝶呤或贝沙罗汀治疗(PC)。

下图显示,随着随访时间的延长,BV组获益越来越显著,且与对照组(甲氨蝶呤或贝沙罗汀)组有显著性差异。

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图1

研究结论

来自ALCANZA研究最终结果表明,对于CD30+ MF和pcALCL患者,与医生选择的甲氨蝶呤或贝沙罗汀相相比,接受维布妥昔单抗治疗可延长疾病无进展生存期、患者预后更佳。随着随访时间的延长,维布妥昔单抗组获益越来越显著,且与对照组(甲氨蝶呤或贝沙罗汀)组有显著性差异。经进一步随访,在接受维布妥昔单抗治疗的PN患者中,86%的患者病情得到缓解或改善。

2.    英国一项真实世界研究分析了12例患者,其中9例为MF,3例pcALCL。维布妥昔单抗位治疗周期为8.5周期,总体的有效率为75%,6例CR,3例PR,2例PD,1例SD。中位缓解时间为5个周期(IQR 4-6),中位DOR为49.8±27.6周。疗效令人感到鼓舞,当然本研究的样本量有限,未来更多经验需要在临床上进行探索。


四、维布妥昔单抗怎样使用?

给药方案:静脉滴注,推荐剂量:1.8 mg/kg,每3周1次,或以末次耐受剂量开始。(如果患者体重大于100kg,使用100kg计算剂量)

特别提醒:

不能静脉推注或快速滴注给药,只能通过专门的静脉通路给药,不可与其他药物混合。给药后应使用9 mg/mL(0.9%)注射用氯化钠注射液、5%注射用葡萄糖溶液、或注射用乳酸林格液冲洗输注管路。


五、维布妥昔单抗有哪些副作用

    维布妥昔单抗治疗期间可能有两种不良反应:周围感觉或运动神经病变,以及中性粒细胞减少症。但绝大部分都比较轻,大多数患者可以很好耐受。维布妥昔单抗的副作用相较于化疗来说明显减小。

  •     针对新发或加重的周围感觉或运动神经病变的给药建议,

    依据损害对功能和日常生活的影响,分为1-4级。如果是1级,则继续使用相同剂量和给药方案;2级或3级患者,可暂停给药,直至毒性恢复到≤1级或基线水平,然后重新开始治疗并将剂量降至1.2 mg/kg,每3周一次。如果是4级患者,则建议停止治疗。

  • 针对中性粒细胞减少症的给药建议,

    如果中性粒细胞计数在正常值下限至1.0× 109/L之间,可以继续使用相同剂量和给药方案;如果中性粒细胞计数在1.0× 109/L以下,即3-4级,建议暂停给药,直至毒性恢复至 ≤ 2级或基线水平,然后采用相同剂量和给药方案重新开始治疗。对于出现3级或4级中性粒细胞减少症的患者,在后续周期中考虑使用G-CSF或GM-CSF支持治疗


六、哪些类型患者不能用维布妥昔单抗

以下两种情况下禁忌使用维布妥昔单抗

1、对维布妥昔单抗或其他任何辅料过敏者禁用

2、维布妥昔单抗不可与博来霉素合并使用

其他情况:

1、针对肝损害或重度肾损害患者,推荐起始剂量为1.2 mg/kg,30分钟以上静脉输注给药,每3周1次。

2、 使用维布妥昔单抗期间均需要避免怀孕、妊娠或哺乳,也建议男性治疗期间以及末剂给药后至少6个月内避孕。

3、 维布妥昔单抗在儿童患者中的安全性和疗效尚不明确。



参考文献:



[1] van de Donk NWCJ & Dhimolea E. MAbs 2012;4:458–65

[2] Senter PD, Sievers EL. Nat Biotechnol. 2012;30(7):631–637.

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[4] Deutsch YE, et al. Leuk Lymph 2011;52:1641–54.

[5] van de Donk NWCJ & Dhimolea E. MAbs 2012;4:458–65.

 

[6] Okeley NM, et al. Clin Cancer Res 2010;16:888–97.

 

[7] Fromm JR, et al. Blood (2010) 116 (21): 1789.

[8] Prince, The Lancet 2017更新自Kim ASH 2016 abstract #182

 

[9] Engelina S , et al. British Journal of Dermatology, 2020, 182(3).


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