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王远东
王远东 主任医师
好大夫工作室 肿瘤综合科

综合治疗下不能切除肺癌的治疗

    原发性肺癌将成为中国居民的主要死因。目前,手术切除仍然是根治的主要手段,但因为原发性肺癌早期发现率低,在其中有约85%为非小细胞肺癌,这些患者中40%在诊断时已属局部晚期或有转移;而且患者大多为高龄,能够接受手术切除的不多;化疗及放疗近年来虽有较大发展,因仍有其局限性,远未达到治愈的效果。近年来,微创治疗新技术已成为恶性肿瘤治疗的热点,并且在原发性肺癌的治疗方面得到很大发展。集束电极射频治疗实体瘤是近年来迅速发展的微创技术,已广泛应用于原发性肝癌、转移性肝癌的治疗,并且取得较好的疗效。近年也有应用于肺癌的治疗。我院于1999年11月开始把此项新技术应用于不可切除非小细胞肺癌的治疗,发现经皮肺穿刺集束电极射频治疗确能毁损肺癌组织,起到完全灭活局部肿瘤或减轻肿瘤负荷作用。好大夫工作室肿瘤综合科王远东

    合理地应用综合治疗,加上新药和新方案的出现,NSCLC的治疗水平在一定程度上有所提高, 因仍有其局限性,远未达到治愈的效果。在目前,因技术上或医学上(如心肺功能不全)或病人拒绝手术等原因导致不能手术切除的局部晚期非小细胞肺癌的标准治疗,是放射治疗或加化疗。但目前普通放射治疗非小细胞肺癌的局部复发率高达80%[22、23],局部复发和全身转移是局部晚期非小细胞肺癌的主要死亡原因。随着生物-心理-社会医学模式的建立,改善病人生存质量己成为恶性肿瘤治疗中日益受到重视的课题。近年来,微创治疗新技术已成为恶性肿瘤治疗的热点,并且在原发性肺癌的治疗方面得到很大发展。

1.肺癌与生存质量

    从现代医学来看,反映健康程度和疗效判定不仅要有生物学指标,还应包括心理健康测评和社会活动功能的评估。许多研究[24、25]显示人们己经认识到了生存质量评估的重要性;从目前来看,肺癌还是1个不能根本治愈的疾病,生存质量也被确定为重要的预后因素,并作为疾病治疗有效的最终目标,同时前者也为患者制定和选择治疗方案提供了重要的客观依据。尤其是对肺癌合并远处转移的患者进行生存质量评价,认为病情巳进入中晚期阶段患者,生存质量的改善更应该被确定为癌症治疗目标,甚至是唯一目标。在晚期非小细胞肺癌的治疗上,化疗或放疗以及化疗联合放疗的方案虽然证明可以提高生存率,但往往因为出现较重的不良反应而影响了生存质量;尤其对机体状态较差者,少数可引起死亡等严重后果,因此对这些患者有时不得不仅仅采取支持治疗;在这种情况下,如何寻找一种既能减轻肿瘤负荷,又能改善患者生存质量的治疗方法就显得颇为重要。

2. 射频毁损治疗的作用机制

    频率范围从3 KHz-3 OOOGHz的无线电波(Radiofrequency, RF)可经天线辐射,称射频[26]。通常RFA应用的电流频率介于350 KHz- 500KHz之间[27]。射频机产生的高频率转换的正弦电流,经电极导入其周围组织内,组织内的离子随电流正负极的转换而频繁震荡,而极性的生物大分子亦随电流方向的的变换而频繁改变极化方向,通过上述两种方式产生摩擦作用,将电能转化为热能,使组织的温度升高[28]

    组织细胞的自身稳定机制使其在40℃左右的环境中仍能维持正常的功能,当环境温度升高到4245\\"C(即HT)时,细胞对其它的损伤因素如化疗药物、放射线变得敏感[29、30],但在这种温度条件下即使延长加热时间,也不能杀死全部的细胞:当环境温度升高到46℃时,在60min时间内细胞出现不可逆损伤[31],在此基础上温度升高到50-52 0C,则只需很短的时间(4-6min),就可对细胞产生致死性损伤[32];在60-100℃之间,几乎立即导致蛋白质凝固,使胞浆内酶结构、线粒体酶结构、核内的核酸组蛋白复合体受到不可逆的破坏[33、34],经过这种高温损伤的细胞,大多数在数天内发生凝固性坏死;但当温度上升至105℃以上时,则易引起组织的汽化、炭化、空洞形成,故RFA治疗时温度一般控制在50-100℃之间[32]

     从分子水平上描述射频高温热疗在杀灭癌细胞方面的机制,主要包括以下两个方面:(1)高温对肿瘤DNA, RNA和蛋白合成的影响。未经加热癌细胞的RNA存在于胞质和核仁中,呈鲜红色颗粒,经43.5-45 0C加热30min变化不明显a随着加热时间和温度的增加,RNA和DNA反应越来越弱,癌细胞坏死,RNA和DNA反应消失。但其间可见粗大的DNA团块。研究表明高温使聚合酶解聚,粗面内质网脱粒,使蛋白合成发生障碍。组织化学观察细胞内RNA, DNA合成减弱,核分裂减少,癌细胞繁殖生长抑制,从而阻止了癌细胞进入分裂期[35]。有学者研究高温杀灭肿瘤发现45.5 \\"C,15min后处于S期(DNA合成期)细胞的存活率为0.001507-。处于m期(分裂期)为0.03,可见S期细胞对高热最敏感[36]。(2)高温对肿瘤细胞溶酶体的作用 高温可使细胞溶酶体的活性升高,从而加速细胞的破坏,即热杀伤肿瘤细胞的原变化在溶酶体。氧压低、酸度高,非增殖状态等都会加强对肿瘤细胞的杀伤作用。这些变化以酸度变化最重要。热抑制了肿瘤细胞呼吸,增加了无氧糖酵解使酸度增加,从而加强了溶酶体的活性[37]。同时高热抑制了RNA, DNA合成也导致细胞死亡[38]。并可以首接使溶酶体活性升高,加速了细胞的破坏。

    肿瘤组织对热有特殊的敏感性,这种特殊的敏感性有其相应的生物学基础。第一,肿瘤的血管及其微循环结构与正常组织相比,肿瘤组织的血管网发育不良[39],表现为:(1)肿瘤血管结构粗糙紊乱,不规则的扩张和扭曲;(2)毛细血管壁缺乏弹性、脆弱、易破碎;(3)内皮细胞更新速度慢,比肿瘤细胞低两倍;(4)毛细血管的大量窦隙平时处于开放状态,不能随温度的升高而改变血流;(5)肿瘤细胞的无限制的快速生长,压迫血管造成闭塞;(6)肿瘤血管的神经感受器不健全,对温度的调节反应差。上述特点,使肿瘤组织内的血流速度缓慢、血流量低,为临近的正常组织的10%左右,从而导致其散热功能的降低,热能易在肿瘤组织内积聚,接受同样剂量的热能,肿瘤区域的温度较正常组织的温度高5-10℃。第二,动物的实体肿瘤中的乏氧细胞为10-20%,而人类实体肿瘤中的乏氧细胞的比例还远高于此,乏氧细胞是肿瘤细胞的无限制增长与肿瘤组织内的血供相对不足的矛盾造成的,乏氧细胞对热的耐受性差,易受损伤,热疗的效果随着乏氧细胞比例的增高而增高[35];第三,组织受热刺激的早期,血管扩张,血流加快,组织细胞代谢增强,但随后血流减慢、淤滞,酸性代谢产物堆积,组织内的pH值下降,由于在酸性环境中细胞对热的敏威性增加、易受损从而增加了热疗的效果[39、40]

 

3.RFA在肺癌治疗中的应用

    由于肺组织及胸腔结构的特殊性,目前关于RFA在肺内肿瘤治疗的报道较少。Goldberg [41]等1995年发表的文章,报道RFA在肺组织中的应用,以评估治疗肺内肿瘤的安全性和可行性;采用19号单电极,针尖温度90 0C , RFA治疗6min,使用CT分别在24小时、3天、10天、21天、28天进行扫描,观察病情变化。在实验中发现肺组织的启始阻抗为509士197,治疗过程中上升 240-1380 0, RFA开始的30sec内兔子的呼吸频率增加;RFA结束时CT扫描发现在消融区有一长径1.4士0.1 cm,横径8.4士2.4mm的椭圆性高密度阴影,病理检查证实为凝固性坏死和周围的急性炎症反应,第10天的CT扫描,发现消融灶周边仍为高密度阴影,病理改变为初期纤维化,中心为低密度阴影,病理改变为液化的变性组织,28天CT扫描,发现消融灶阴影缩小到2mm内,病理改变为瘫痕组织;3只兔子治疗过程中发生气胸。通过实验作者认为经皮穿刺射频消融肺实质组织是安全可行的,热损伤反应是可预见的,组织的病理改变和其CT表现一致性良好。19%年Goldberg [42]等在CT引导下利用单电极对7只新西兰白兔肺内的7个VX2肿瘤结节进行RFA治疗,肿瘤直径6-12mm,电极暴露部长度1.0cm,控制电极尖端为90 0C,治疗6n-in;测定启始阻抗为170士580,在技术参数相同的情况下,肺内肿瘤实质内的阻抗与肝脏内的肿瘤结节的阻抗大致相等,治疗过程中,如不发生气胸则阻抗无显著变化,如发生气胸则阻抗迅速上升,射频机的输出功率明显下降;RFA可造成直径1.1士0.2cm大小的凝固性坏死区,个别肿瘤治疗后中心区形成空洞;病理检查发现RFA后两个肿瘤结节全部发生凝固性坏死,其余5个治疗后的肿瘤结节凝固性坏死区)95%,在消融区周围的肺组织发生炎性改变,病理改变与CT表现一致;治疗过程中两只兔子发生气胸,经胸穿消失。作者认为,利用CT引导进行经皮穿刺RFA治疗肺内肿瘤是可行的、有效的,但治疗过程中应防止气胸发生,一旦出现气胸应及时处理,以免减低射频机的输出功率,影响治疗效果。Dupuy[43]等报道RFA治疗3例肺内肿瘤患者,其中1例为支气管癌复发,肿瘤直径2.5 cm; 1例为肺内原发腺癌,肿瘤直径5.Ocm,患者合并肺气肿,曾患中风和心肌梗塞;另1例为乳腺癌肺转移患者,左肺内有1直径2.Ocm的肿瘤结节,靠近左肺动脉干;采用冷电极技术,射频机输出功率120-140W,治疗12min ;治疗后2-3天3例患者均有发热,体温达38.8 C,2-3周内均有少到中等量胸腔积液,可自行吸收,1例发生少量气胸,亦自行吸收;第1例3个月后CT检查未发现肿瘤存活证据,第2例2周后予放疗3周,但1个月后不明原因死亡第,第3例患者3个月后行PET检查未发现肿瘤存活证据。作者认为,经皮穿刺RFA治疗肺内肿瘤是安全有效的,即使肿瘤靠近大血管,由于血液吸收大量的热量,并随循环带走,而不致损伤大血管,但会影响临近的肿瘤组织的疗效。

 

4.射频治疗在提高肺癌患者生存质量方面的作用

    70年代以来不少实验研究表明肿瘤局部热疗后,远处转移瘤缩小或消失。唐正学[44]等用电热针加热小鼠移植性肝癌,中心温度56 `C,周边在45℃以下10分钟。对照组转移率41.2%-50%,热疗组0%-10%。另外一例试验:对小鼠纤维肉瘤加热44.5 *C, 20min能抑制肿瘤生长或治愈;但对免疫缺陷的裸鼠接种同样肿瘤,用同样条件加热,肿瘤继续生长[45] 。 Szmigielski测定肿瘤病人热疗前后T淋巴细胞数量和亚群的变化。结果CD3和CD4细胞数量明显增加,CD3/CD4比值比治疗前增加0.6。

    一般认为,全身热疗的温度不超过42℃时可增强免疫系统的功能,全身热疗温度过高则抑制免疫反应;而大量的动物及临床研究表明[46、47],局部高热治疗(如射频加温治疗)后,大量肿瘤细胞坏死,但并未移出体外,其肿瘤免疫原性增强,刺激机体的细胞免疫系统的抗肿瘤活性,NK细胞、T细胞和巨噬细胞的细胞免疫力增强。然而机体的免疫调节机制较复杂。在一定条件下,临床可观察到射频灶缩小或稳定的同时,非射频肿瘤灶也随之缩小的现象。Shah[48]等将兔VX2肿瘤接种到兔的左侧肢体后进行局部HT(HT hyperthermia温热疗法)治疗,17天后动物体内仍有活的肿瘤细胞,但80天后,70%的肿瘤完全消退,检测其对肿瘤提取物及对硝基二甲苯的皮肤迟发超敏反应明显增强,同样方法加热右侧肢体,与未行HT治疗组相比肿瘤未得到控制。

    Strauss[49]等发现,在HT治疗兔辜丸Brown-Pearce肿瘤时,腹部的转移灶消退;反过来,HT治疗腹部的转移灶可使肇丸的原发灶治愈。Stehlin[50]等在热灌注法治疗肢体黑色素瘤过程中,发现患者躯干多发转移灶消退, 即所谓肿瘤热疗中的异位效应。国外有学者在进行前列腺癌的局部热疗后发现患者CD+3、CD+4、CD+8比例及NK细胞杀伤活性增高[51];第四军医大学唐都医院程庆书等利用流式细胞仪及双抗体夹心法检测治疗前后外周血T细胞亚群CD+3、CD+4、CD+8、NK细胞水平的变化;利用LDH法测定NK细胞杀伤活性;结果发现:上述指标在治疗后均较治疗前提高,差异有显著性(P〈0.01〉[52];这些指标在非小细胞肺癌患者由于机体处于免疫抑制状态,常较正常水平降低。杜铭祥[46]等发现兔肺内VX2肿瘤RFA后,兔血清中sIL-2R水平下降,认为有利于增强机体免疫功能。李文海[47]等对肺癌患者进行免疫学研究得出相似结果。目前认为热疗纠正机体免疫失衡是通过以下途径实现的:(1)热疗引起肿瘤细胞坏死,消除了肿瘤免疫抑制因子的来源。(2)肿瘤坏死产物被机体吸收,刺激免疫系统,增强机体免疫[53]。 (3)热疗引起炎症反应,刺激机体免疫,是机体抗肿瘤防御机制之一[54]。 (4)热疗使肿瘤细胞表面负电荷降低,有利于免疫细胞接触,而吞噬肿瘤细胞[55]。 (6)热疗可以刺激细胞因子的生成,通过细胞因子网络的调节作用,增强机体免疫[56]

     以上研究可以解释射频治疗在提高局部晚期非小细胞肺癌肺癌患者生存质量方面的作用,从本研究中可以看出:综合治疗组患者在治疗后大部分出现了疼痛减轻、体重增加、KPS评分升高;生存质量得到了明显改善;并且在治疗后3个月及6个月生存质量评分测定均高于常规组。主要并发症是毁损的肿瘤周围肺组织炎性渗出和气胸,肺组织炎性渗出一般3-7天会自动吸收,气胸发生率低,多为少量气胸,不需处理。由此可知:射频治疗能明显提高局部晚期非小细胞性患者的生存质量,并且在射频消融对局部晚期非小细胞性肺癌的治疗中,由于具有微创、疗程短、安全可靠、效果明显的特点,对周围正常组织损伤性较小,可望给晚期非小细胞性肺癌患者开辟一条提高生存质量,延长生存期的新途径。

 

5.射频治疗与局部复发率的关系

    本研究综合组肺癌原发灶射频治疗后局部复发率仅为15%,明显低于常规组。由于存在放射不敏感或抗拒肿瘤细胞,放疗大多不能完全杀灭局部肿瘤细胞。而射频治疗是利用高温毁损局部肿瘤,不存在抗拒肿瘤细胞;仅与温度和治疗范围有关。我们体会即使是直径大于5cm的原发灶肿瘤,只要病灶不侵犯肺门、气管等重要脏器,均可根据肿瘤的立体构象,在CT的引导下经不同的层面、方向多次治疗,大多都能达到完全毁损肿瘤组织。Perez等[57]的资料表明,改善局部肿瘤控制率可以降低原发肿瘤向远处转移的机会。肿瘤负荷的减轻可为后续的放化疗创造有利的条件。原因可能是一方面肿瘤负荷减少后癌细胞分裂增加,对化疗药物或放射线的敏感性提高,另一方面,肿瘤负荷的减少,能有效地解除病人T细胞集落形成能力受抑制的情(状)况,机体细胞免疫抗癌功能增强[58、59]。射频治疗后能迅速减轻肿瘤负荷,有效的控制局部肿瘤。我们曾对20例能够进行手术切除的非小细胞性肺癌患者在自愿的基础上,所有病例均在全麻下开胸手术,首先分离出拟切除的包括肿瘤在内的肺组织,在阻断血管前将集束电极射频针插入肿瘤组织行RF治疗;在上述治疗过程中,从治疗区域中心向周边组织每隔1cm插入一根针型热电藕;记录在治疗过程中区域组织温度的梯度变化。在切除经RF治疗的肺组织后,肉眼观察病理变化,并于RF毁损区的中心、周边和邻近组织分别取材,福尔马林固定后作HE组织学染色观察病理变化。结果发现,在治疗过程中,中心区域升温最快,最高温度可达到1150,速度随肿瘤大小而不同;治疗结束时观察中央温度平均在1100左右,周边肿瘤组织温度平均在800左右;两者间温度自中央向周边依次递减;而肿瘤周围正常组织温度在所有病例中都低于450;随后的HE组织学染色病理观察发现RF毁损区的中心肿瘤组织发生完全凝固性坏死,伴有少量炭化及空腔形成;周边肿瘤组织亦发生完全凝固性坏死,细胞形态基本存在;肿瘤周围正常组织则除了有少量细胞出现变性改变外,大部分组织无受损表现。该研究进一步证实了射频毁损治疗在控制非小细胞肺癌局部复法方面的有效性和治疗安全性。

  

6.射频治疗与生存期的关系

   局部晚期非小细胞肺癌在诊断时已有一部分存在远处亚临床转移,对于这些病人,原发灶的控制可能难以有效地改善他们的预后;远处亚临床转移可能是局部晚期非小细胞肺癌早期死亡主要原因。本研究的死因分析也证实局部晚期非小细胞肺癌主要早期死因是远处转移。本研究1、2年生存率综合组与常规组两组之间无显著性差异也可能与此有关。但是否对那些无远处亚临床转移的局部晚期非小细胞肺癌的长期生存率有益。仍需大样本研究和进一步随访观察。

 

第5章       结       论

 

1.     经皮肺穿刺射频治疗局部晚期非小细胞肺癌是一种微创治疗手段,具有微创、疗程短、安全可靠的特点,对周围正常组织损伤性较小,副作用少。主要并发症是毁损的肿瘤周围肺组织炎性渗出和气胸,肺组织炎性渗出一般3-7天会自动吸收,气胸发生率低,多为少量气胸,不需处理。

2.     射频毁损治疗能有效控制癌性疼痛,能明显增加患者体重,提高患者的生存质量,优于单纯放化疗;可望给晚期非小细胞性肺癌患者开辟一条提高生存质量,延长生存期的新途径。

3.     根据肿瘤的立体构象,在CT的引导下经不同的层面、方向多次射频毁损治疗,大多都能达到完全毁损肿瘤组织;射频治疗后能迅速减轻肿瘤负荷,有效的控制局部肿瘤,在肿瘤的局部控制率上明显优于常规放疗。

4.     射频毁损治疗不能提高局部晚期非小细胞肺癌患者的中位生存时间和1、2年生存率;考虑远处亚临床转移可能是局部晚期非小细胞肺癌早期死亡主要原因,原发灶的控制可能难以有效地改善他们的预后。本研究的死因分析也证实局部晚期非小细胞肺癌主要早期死因是远处转移。

 

 

 

 

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