四味双花汤加减联合化疗治疗中心型非小细胞肺癌40例临床研

王玉林李红岩高亮

（河北省保定市第一中医院普外肛肠科，河北保定071000）

【摘要】目的观察四味双花汤联合化疗治疗中心型非小细胞肺癌（NSCLC）临床疗效。方法将84例NSCLC患者随机分为2组。对照组44例予卡铂（CBP）300 mg/m2（第1 d），依托泊苷（VP16）100 mg（第1~4 d或5 d）静脉滴注。治疗组40例在对照组治疗基础上加用四味双花汤口服加减治疗。2组均28 d为1个疗程，3个疗程后统计疗效，并随访缓解期和生存期及不良反应出现情况。结果治疗组有效率55.00%，对照组有效率31.81%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗组中位缓解期4个月，对照组中位缓解期10个月，治疗组中位生存期14个月，对照组中位生存期7个月；治疗组1年生存率40%，对照组1年生存率25%。结论四味双花汤联合化疗治疗NSCLC疗效确切。

【关键词】非小细胞肺癌；肺肿瘤；抗肿瘤联合化疗方案；抗肿瘤药(中药)；中西医结合疗法R287; R730.26; R734.205.8; R979.1; R979.19

Four flavor double flowers decoction combined with chemotherapy in the treatment of central non-small cell lung cancer clinical study 40 cases

WANG Yu-lin，LI Hong-Yan,Gao Liang

（General Surgery Anorectal Department, Baoding First Hospital of Traditional Chinese Medicine, Hebei, Baoding 071000,China）

[Abstract] Objective:Observation of double flowers four flavor soup combined with chemotherapy center type non-small cell lung (NSCLC) clinical efficacy.Methods:The 84 cases of NSCLC patients were randomly divided into 2 groups. 44 cases in the control group to carboplatin (CBP) 300 mg/m2(paragraph 1 d), etoposide (VP16) 100 mg (Chapter 1~4 d or 5 d) intravenous infusion. Treatment group of 40 patients in the control group treated based on double flowers with four flavor soup oral treatment. 2 groups were 28 d as a course of treatment, after three courses of statistical treatment, and follow-up of remission and survival and adverse reactions situation.Results:Treatment group was 55.00%, the control group was 31.81%, the two groups was statistically significant difference (P ＜0.05); treatment group, the median remission four months, the control group, with a median of 10 months, the treatment group 14-month median survival, median survival in the control group seven months; the treatment group 1-year survival of 40% in the control group 1 year survival rate of 25%.Conclusion:Four flavor double flower soup combined with chemotherapy NSCLC effective.

[Key words]Non-small cell lung cancer; Lung cancer; Antineoplastic combined chemotherapy; Antineoplastic agents (Medicine); Chinese and Western medicine.

原发性肺癌是临床中最常见的胸部恶性肿瘤，其发病率和死亡率有逐年增高的趋势，居我国城市居民常见恶性肿瘤的首位。非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）占原发性肺癌的75%~80%，不能手术的晚期NSCLC约占肺癌的40％，中心型NSCLC又占其67%。因其特殊的解剖位置，肺门血管、支气管结构复杂，加之NSCLC早期诊断较为困难，85%~90%的患者就诊时已是中晚期，失去了手术机会[1-2]。目前对于NSCLC主要采用以化疗为主，以铂类和依托泊苷（VP16）联用为治疗NSCLC的基本化疗方案。但化疗药物对于患者机体正常组织的损伤往往影响整体治疗效果，降低生活质量，许多患者因不能耐受抗癌药物的毒性损害而中止化疗，甚至导致全身功能衰竭。因此，寻求中医有效方剂及综合治疗模式逐渐成为医家和患者的愿望。2009-10~2014-02，本文应用四味双花汤加减联合化疗治疗中心型NSCLC 40例，与单纯化疗治疗44例对照观察，结果如下。

1资料与方法

1.1一般资料全部84例均为我院外科住院晚期NSCLC患者。治疗组40例，男27例，女13例；年龄38~68岁，平均（46±4.35）岁；临床分期：IIIA期19例、IIIB期21例；病理类型：鳞癌17例，腺癌21例，其他2例。对照组44例，男29例，女15例；年龄41~70岁，平均（49±5.45）岁；临床分期：IIIA期20例，IIIB期24例；病理类型：鳞癌18例，腺癌24例，其他2例。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2病例选择

1.2.1西医诊断标准参照《新编常见恶性肿瘤诊治规范：原发性支气管肺癌分册》确诊[3]。NSCLC的TNM分期采用国际肺癌研究协会（IASLC）制订的分期标准（IASLC 2009[4]。

1.2.2中医诊断标准参照中华中医药学会制订的《中医内科常见病诊疗指南》[5]。根据中医阴阳五行及辨证论治的原则，参照2013肺癌诊疗规范分证候诊断为（1）肺阴不足，肺热生痈证；（2）肺脾气虚，热盛成痈证；（3）痰湿互结，化火成痈证；（4）气阴两虚，积劳成痈证。

1.2.3纳入标准（1）经病理学、细胞学及影像学证实的晚期NSCLC初治患者（UICC1997分期标准，除外N3及恶性胸水），因医学原因不能手术，或在技术上手术不能切除；（2）年龄38~70岁；（3）卡氏评分（KPS）≥70；（4）确诊前半年体质量减轻小于原体质量的5%；（5）无严重的可能影响治疗计划按期完成的内科疾病；（6）治疗过程中出现远处转移和其他内科疾病导致治疗计划不能按期完成者剔除。

1.3治疗方法

1.3.1对照组采用铂类和依托泊苷（VP16）联用治疗，卡铂（CBP）（齐鲁制药有限公司，国药准字H20020181）300 mg/m2（第l d）,依托泊苷（VP16）（齐鲁制药厂，国药准字H37023183）100 mg（第l~4 d或5 d）静脉滴注；21~28 d为1个疗程，每3周重复[6]。

1.3.2治疗组在对照组治疗基础上加用四味双花汤。药物组成：金银花150 g，玄参30 g，麦冬45 g，生甘草15 g。肺阴不足，肺热生痈证加天花粉30 g、白芍20 g、茯苓15 g；肺脾气虚，热盛成痈证加天花粉30 g、人参20 g、蒲公英15 g、桔梗9 g、黄芩9 g；痰湿互结，化火成痈证加紫苑20 g、款冬花10 g、桑叶9 g、百合9 g、阿胶6 g、人参6 g、贝母9 g、熟地30 g，犀角3 g；气阴两虚，积劳成痈证加紫苑20 g，款冬花15 g，百部9 g，百合9 g，天门冬6 g，白薇9 g，贝母9 g[7]。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3疗程2组均为28 d为1个疗程，3个疗程后统计临床疗效。观察期为1~2年。

1.4观察指标观察2组疗效差异比较、中位缓解期、中位生存期、1年生存率、不良反应发生情况。

1.5疗效标准治疗结束后3个月根据体检、X线肺CT、B超等进行近期疗效评价。按《新编常见恶性肿瘤诊治规范：原发性支气管肺癌分册》实体瘤疗效评价标准，完全缓解（CR）为肿瘤完全消退；部分缓解（PR）为肿瘤消退>50%；无变化（NR）为肿瘤消退＜50%或增大＜25%；病变进展（PD）为肿瘤增大>25%或出现新病灶。不良反应主要是骨髓抑制（中性粒细胞下降、血小板下降）、消化道反应、脱发及神经毒性等，按照WHO抗癌药急性与亚急性毒性表现与分级标准评价分为0~Ⅳ度。中位缓解期：自开始判定有效（CR+PR）起至出现复发或进展的时间；中位生存期：自治疗开始至死亡或末次随诊的时间。对患者进行密切随访，观察1年生存率和中位生存期。

1.6统计学方法应用SPSS 13.0统计学软件进行统计学分析，计量资料应用采用t检验,计数资料率的比较采用X2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.12组临床疗效比较见表1。

表12组临床疗效比较例

与对照组比较，*P＜0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义（P＜0.05）,治疗组疗效优于对照组。

2. 22组缓解期、生存期及1年生存率比较见表2。

表22组临床缓解期、生存期及1年生存率比较

与对照组比较，*P＜0.05

由表2可见，治疗组4个月，中位生存期分别为14个月；对照组中位缓解期10个月，中位生存期7个月。治疗组1年生存率40%（16/40），对照组1年生存率25%（11/44），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.32组不良反应情况比较见表3。

表32组不良反应情况比较

与对照组比较，*P＜0.05

由表3可见，2组不良反应以II、Ⅲ度为主，未出现严重肝、肾功能损害及死亡病例。治疗组和对照组恶心呕吐发生率分别为7.5％（3/40）、18.18％（8/44），中性粒细胞减少发生率分别为15％（6/40）、36.4％（16/44），血小板下降发生率分别为15％（6/40）、27.27％（8/44），脱发发生率分别为17.5％（7/40）、34.09％（15/44），神经毒性发生率分别为27.5％（11/40）、47.77％（21/44），肌肉关节疼痛发生率分别为5％（2/40）、9.09％（4/44），2组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3讨论

肺癌是起源于支气管粘膜、腺体或肺泡上皮的恶性肿瘤性疾病，是目前国内发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。现代医学认为NSCLC其病因主要是由长期、慢性的致病因素导致，如吸烟、基因易感性遗传因素、职业暴露、慢性阻塞性肺病、空气污染等等；组织学分类为鳞状上皮细胞癌、腺癌、大细胞癌、小细胞癌等。由于诸多原因，治疗主要采用化疗为主。本文论述的中心型非小细胞肺癌采用一线化疗方案：EC方案（卡铂/依托泊苷，CBP/VP-16），目的是使肿瘤缩小，同时还可消灭远处可能存在的微小转移灶、减少复发转移机会，提高治疗的效果，改善生存期。

中医学古代文献尚无肺癌这一病名，但根据其临床表现和体征可归属中医学的肺痈、肺积、息贲、咳嗽、痰饮、咯血等范畴。《难经》曰：“肺之积，名曰息贲……令人洒息寒热、咳嗽、发肺壅。”中医学认为，NSCLC其病因主要是正气虚损，心、肝、肾、脾、胃脏腑阴阳失调，使机体抵抗力降低，邪毒乘虚袭肺，气滞、血瘀、痰凝、热毒胶结于肺，聚集结块日久化热，热腐成痈而为肺部肿瘤。患者多见形体赢弱，气短不足以息，喘促等症。以肺虚为本，内外相合，以痰、火（热）为标，虚实相杂。在不断探讨着肺癌中医辨证思路及临床诊治中，本虚标实成为诸位医家的共识。实践证明中医治疗可提高本病的治疗效果，降低化疗产生的毒副反应，延长患者生存期，提高远期生存率，疗效佳且治疗成本较低，为众多患者所认可。如贾英杰的肺癌温邪化燥伤津，耗损真阴；朱良春早期祛邪晚期扶正；刘燕珠肺癌的正气受损，痰阻肺络；朱兆承对肺癌中医辨证辅助化疗；王家晓肺癌专方（清毒扶正汤）等在肺癌基础机制研究中均取得了一些进展。

本文依据肺癌以痈论治的观点，结合中医中心型NSCLC本虚标实辨证论治，以心（火）、肺（金）、肝（木）、脾（土）、肾（水）阴阳五行相生相克规律在肺癌的诊疗上的应用进行探讨。四味双花汤方中重用金银花（150 g）为君，金银花味甘、性寒，归肺、心、胃经，清热解毒，清热而不伤阴，祛毒而不伤正，轻清上扬，专治一切上焦痈肿疮毒，符合“治上焦如羽，非轻不举”的治疗法则。方中玄参（60 g）为臣，玄参味甘、苦、咸，归肺、胃、肾经，具有凉血滋阴、泻火解毒、软坚散结之功效，善清清营血分之热，长于热病伤阴痈肿疮毒及痰火热结所致的肿结包块等症，况玄参善清大肠积热，肺与大肠相表里 ，肺为里,大肠为表，土生金 ，肠热清，肺得润，痈自祛。符合肺脏清虚而娇嫩，喜润勿燥的生理特点；方中麦冬（90 g）为佐，甘、微苦，微寒，归心、肺、胃经，其功在于养阴生津，润肺清心，用于肺燥干咳，虚痨咳嗽，肠燥便秘；方中生甘草（15 g）为使，甘，平。归心、肺、脾、胃经 ，功在补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，调和诸药，缓解药物毒性、烈性。诸药合用，共凑清热解毒，养阴润肺，扶正祛邪，化痈消肿散结之功。四味双花汤药精力专，标本兼顾，使热除毒消结散，则痈瘤自除。

根据肺癌的病理机转，按照中医的辨证分型大体分为肺阴不足肺热生痈、肺脾气虚热盛成痈、痰湿互结化火成痈、气阴两虚积劳成痈4个常见的临床证型。凡咳嗽不畅，痰中带血，伴胸胁疼痛，咳嗽尤甚，大便秘结，舌质红或暗红、苔黄，脉弦或弦细。证属肺阴不足肺热生痈，方用四味双花汤加天花粉30 g、白芍20 g、茯苓15 g，滋补脾胃，则土能生金，平抑肝火，则金不能克木，清泻心火，则火不能刑金，脾肝心三经同治，使脾阴足、肝热平、心火泻，肺痈自消，肿块当散；凡咳嗽胸痛，胸闷短气，咽喉之间，先闻腥臭之气，随吐痰血，少气懒言，纳呆消瘦，腹胀便溏，舌质淡黯或淡红、边有齿印、苔白腻，脉濡或滑，证属肺脾气虚热盛成痈，方用四味双花汤加天花粉30 g、人参20 g、蒲公英15 g、桔梗9 g、黄芩9 g，滋胃阴泻胃火，土生金，肺气旺，整方攻补兼施，痈毒自消；凡咳嗽少痰，或干咳，咽干不适，或痰唾血，喘急膈痛，心烦口干，小便黄，大便干结，舌质红绛，脉弦数，证属痰湿互结化火成痈，方用四味双花汤加紫苑20 g、款冬花10 g、桑叶9 g、百合9 g、阿胶6 g、人参6 g、贝母9 g、熟地30 g、犀角3 g，肺肾同治，补水润金，补肾水而肺火息，火毒易辞；凡久嗽干咳痰少，咳声低微，气息奄奄或痰少带血，消瘦神倦，口干短气，目瞑失寐，烦躁心悸，纳差体乏，舌红干或嫩红、苔白干或无苔，脉沉细，证属气阴两虚积劳成痈，方用四味双花汤加紫苑20 g、款冬花15 g、百部9 g、百合9 g、天门冬6、白薇9 g、贝母9 g，清中用补，滋阴润肺，清火解毒，阴阳调和。

现代药理证实金银花含有绿原酸Ⅶ、三甲基黄酮及芦丁VI三种黄酮类物质，具极强的有抗炎、清热解毒、抗肿瘤、增强免疫机能作用，尤对痈肿疔疮、肠痈肺痈的散痈消肿作用极佳，为疮痈之圣药[8]；玄参中分离出一系列葫芦苦素类三萜成分，有清热解毒、消肿止痛的功能，用于风热感冒，咽喉肿痛，痒腮，胃热腹痛，疖痈，毒蛇咬伤等，药理实验证明苦玄参提取物具有抗肿瘤、抗蛇毒的作用，并研制成功数个以玄参为主要成分的中成药[9]。麦冬含β-谷甾醇、氨基酸、多量葡萄糖及葡萄糖甙，能提高免疫功能，增强垂体肾上腺皮质系统功能，提高机体适应能力[10]。甘草中含有甘草素和黄酮类成分。甘草酸作为甘草中有效成分之一，抗肿瘤作用已为众人所知。黄酮类成分是广谱抗肿瘤活性成分，已发现异甘草素、异甘草苷、甘草查耳酮A、甘草查耳酮E、甘草素、光甘草定、光甘草素和甘草醇等8个黄酮类成分具有抗肿瘤作用[11]。

综上所述，本次实验中治疗组所采取的用中药治疗中心型NSCLC中，两组患者没有显著差异，但是在不同的治疗方案下却有了不同的治疗效果。其优势集中表现为迅速缩小瘤体，改善临床症状，增强疗效，提高患者的生活质量，提高机体免疫功能，减轻放化疗中的毒副作用，延长生存期等方面有效果明显。因此四味双花汤联合化疗治疗中心型NSCLC有良好的耐受性和安全性，与单纯化疗药物的治疗方案相比，具有疗效确切、毒副反应低、生存期长的特点，由此推之，四味双花汤组方简练、功效突出，显示出中医药的巨大优势，联合化疗将成为治疗中心型NSCLC重要手段之一。中医药的作用会越来越引起医者的重视[12]，有望进一步提高NSCLC的治愈率，值得临床推广使用。

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