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咖啡斑

咖啡斑科普8:一例携MAP2K2突变的多发咖啡牛奶斑患者

发表者:王智超 2719人已读

作者:王智超医师;崔锡炜博士

作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科 上海交通大学医学院附属第九人民医院整复外科王智超

门诊时间:每周五下午 门诊9楼 神经纤维瘤专病门诊

工作微信:dr_wangzhichao (欢迎患者微信咨询,同时需注明真实姓名/电话/疾病)

关键词:咖啡牛奶斑、MAP2K2突变、神经纤维瘤-努南综合征、NFNS

咖啡牛奶斑的相关知识,我们已经在科普专栏中介绍过多次了,如往期文章中所讲的,咖啡牛奶斑作为一种体表征象,不仅仅与神经纤维瘤有关,也可提示其他疾病的患病可能,今天为大家介绍一例携MAP2K2突变的多发咖啡牛奶斑的案例,该患者最终被诊断为神经纤维瘤-努南综合征(neurofibromatosis–Noonan syndrome, NFNS),希望能为大家来带帮助。

该案例由庆应大学的Toshiki Takenouchi教授发布在国际期刊Am J Med Genet上,该患者因多发咖啡牛奶斑(>6个)到医院就诊,查体发现其智力正常、但生长发育迟缓、腋窝及腹股沟雀斑、眼距过宽、眼裂下斜以及蹼状颈。未见lisch结节,心脏超声及头部MRI显示正常。医生随后也对该患儿的生理学母亲进行了检查,发现多发咖啡牛奶斑(>6个),未见智力障碍,有宫颈癌病史。

(A:患儿多发咖啡牛奶斑、蹼状颈。B:患儿母亲多发咖啡牛奶斑)

从临床征象上看,该患儿既具有I型神经纤维瘤的特征,也具有努南综合征的特征(Noonan syndrome),这就要从二者的发病机制讲起:两者的病理过程都涉及到RAS/MAPK通路,该通路涉及细胞周期以及细胞分化的调控,体细胞中RAS/MAPK通路的突变可导致癌症,而生殖细胞中该通路的突变则可导致下一代罹患某些特殊的遗传病,如I型神经纤维瘤、努南综合征、豹综合征(LEOPARD)、面皮肤骨骼综合征(Costello)、CFC综合征(cardio-facio-cutaneous)等。考虑到此类疾病的表型与发病机理的相似之处,也有人将其统称为RAS通路病(RASopathy)[1]。

在RAS通路病中,I型神经纤维瘤(NF1)是由17q11.2的常染色体突变造成的,常表现为多发咖啡牛奶斑、神经纤维瘤等。而努南综合征则是PTPN11, SOS1, KRAS, RAF1, BRAF,

NRAS, CBL以及MAP2K1基因杂合突变造成的,主要特征有:眼距过宽、上睑下垂、低位耳、蹼状颈、先天性心脏病、胸部畸形、出生后发育迟缓以及隐睾等[2]。在一些罕见病例中,NF1与努南综合征的特征同时存在,这样的病人可归类为神经纤维瘤-努南综合征。

(儿童努南综合征:呈现倒三角面庞,多卷发,宽前额,蹼状颈,下颌短小)

那么,为了进一步证实医生的诊断,研究组对患者进行了高通量基因测序,结果显示,该患者及其母亲都具有一个位于MAP2K2基因6号外显子处的错义突变,该突变可改变MAP2K2的活性,进行影响通路下游的信号传导,而对NF1基因的检测结果是阴性的,即患者及其母亲并不具有NF1基因突变。

该患者的基因检测结果对于其诊断与治疗具有重大意义,母亲的宫颈癌病史提示着该突变可能增加患者的恶性肿瘤发病风险,这一现象与以往有关MAP2K2与黑色素瘤的研究相符[3],基于其基因突变类型,MEK抑制剂类药物或许可得到不错的疗效。

(RAS/MAPK通路示意图)

该患者的临床征象满足I型神经纤维瘤的诊断标准,同时具有努南综合征的临床征象,最终诊断为NFNS,但该患者的基因突变为MAP2K2的基因突变,这一突变多出现在CFC综合征中,该类患者往往畸形程度较重,并伴有努南综合征的征象,而本案例中的临床征象有所不同,这也为我们的进一步研究提供了一个新的切入点。

如果各位朋友对相关知识还不够了解,可关注我们的科普平台,参阅其他科普文章,也可以在评论区留言,我们愿意根据患者朋友们的需要而适当调整我们的文章内容。如有需要,欢迎大家每周五下午,到上海交通大学医学院附属第九人民医院新门诊大楼9楼挂号神经纤维瘤病专病门诊,进行评估、诊断和治疗。

[1] Gripp KW, Lin AE. 2012. Costello syndrome: A Ras/mitogen activated protein kinase pathway syndrome (rasopathy) resulting from HRAS germline mutations. Genet Med 14:285–292

[2] Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, et al. 2010. A restricted spectrum of NRAS mutations causes Noonan syndrome. Nat Genet 42:27–29.

[3] Nikolaev SI, Rimoldi D, Iseli C, et al. 2012. Exome sequencing identifies recurrent somatic MAP2K1 and MAP2K2 mutations in melanoma. Nat Genet 44:133–139

本文是王智超医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-08-18 21:51

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