骨质疏松的治疗

1 治疗原则

1.1应尽早着手治疗

理由是完全和部分消失的骨单位（皮质骨的直径0.2mm的柱形骨单位和骨小梁）不能再生，但是变细的骨单位，经过治疗可以恢复原状。因此，逆转已经消失的骨单位（形成骨质疏松症）是不可能的，而早期干预能够预防大多数人的骨质疏松症。女性的围绝经期（45岁）就应该开始治疗。男性往往可以迟10年。

1.2不应该忽略存在特定病因的治疗，尤其不应该忽略原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症的重叠存在。

1.3缓解疼痛的治疗措施应合理选择。椎体压缩骨折的急性期，缓解疼痛的方法有：止痛药、肌肉松弛剂、热疗、按摩和休息。骨质疏松性骨折或畸形所致痛苦，可以经特殊设计的体育治疗而得到缓解，某些病人可以穿戴保护性胸衣或背部支架。锻炼腹肌和背肌的运动对于多数病人有益。

1.4应重视基础治疗的有效性、安全性、可行性和经济性，如运动、饮牛奶、晒太阳，小心预防跌倒。

1.5钙剂、维生素D和骨吸收抑制药等3大类药，已经被FDA批准后全世界广泛应用。对于比较严重的病例，不应该忽略这3种药联合应用的必要性和安全性。钙剂提供骨形成的原料，维生素D促进肠道钙的吸收和抑制骨钙的流失，骨吸收抑制药能够抑制绝经后和老年性骨质疏松症的过快的骨吸收速度。三者联合应用时作用相互协调，比喻为“海陆空联合作战”。

1.6不宜联合应用2种或更多种骨吸收抑制药。骨吸收抑制药包括雌激素、雌激素受体调节剂、双磷酸盐、降钙素等4类，常常单独或轮流应用；但是联合2种或多种，而且足量应用时（例如：充足剂量的女性激素替代的同时，应用阿仑膦酸钠（福善美）每天10mg的剂量），尽管骨密度的增加更加有效，但是尚不了解对于“骨微结构”、“骨脆性”、“骨折发病率”的影响。

2药物治疗

有效的药物治疗能阻止和治疗骨质疏松症，包括雌激素代替疗法、降钙素、选择性雌激素受体调节剂以及二磷酸盐，这些药物可以阻止骨吸收但对骨形成的作用特别小。经验治疗发现缓释氟化钠以及低剂量的PTH能增加骨形成，可以阻止雌激素缺乏妇女的骨量丢失。前者还可以减少椎体骨折的发生率。研究证实这些药物能改善BMI，对于性腺功能减退的骨质疏松症男性给予睾酮治疗能维持骨量。给予钙和维生素D是重要的预防措施。

用于治疗和阻止骨质疏松症发展的药物分为两大类，第一类为抑制骨吸收药，包括钙剂、维生素D及活性维生素D、降钙素、二磷酸盐、雌激素以及异黄酮；第二类为促进骨性成药，包括氟化物、合成类固醇、甲状旁腺激素以及异黄酮。到目前为止，所有的治疗药物都是在女性进行的实验，除雌激素和选择性雌激素受体调节剂外，假定所有的药物对男性的治疗作用是相同的。

2.1激素代替疗法（hormone replacementtherapy，HRT）

激素代替疗法被认为是治疗绝经后妇女骨质疏松症的最佳选择，也是最有效的治疗方法，存在的问题是激素代替疗法可能带来其他系统的不良反应。激素代替疗法避免用于患有乳腺疾病的患者，以及不能耐受其副作用者。对于上述患者，可选用其他药物。

激素代替疗法的药物为雌激素，可用妊马雌酮（结合型雌激素），0.3～0.625mg/d，对于未切除子宫者，建议周期使雌激素，即每天1次，连用3周，再停用1周。报道指出，雌激素治疗能减少绝经后妇女心血管疾病危险性的增加，其机制可能是由于药物改善了血浆脂质浓度（高密度脂蛋白增高、胆固醇和低密度脂蛋白降低）和药物对动脉的直接作用。如果停用雌激素，那么将在l～2年内迅速地再次发生骨量丢失，同时丧失雌激素带来的心血管保护作用。对本药过敏、乳腺癌、诊断未明的阴道或子宫出血、活动的血栓性静脉炎、血栓形成性疾病以及既往使用此激素引起类似症状者禁用。雌激素可减低抗凝药的作用，与巴比妥、利福平以及其他可诱导肝微粒体酶的药物合用可降低雌激素的血清水平。雌激素还可降低肝P450酶的活性，与糖皮质激素联用时可因此影响糖皮质激素的作用与毒性。部分患者服用雌激素可以出现雌激素过度刺激的症状，如不正常的或大量的子宫出血、乳房痛，部分患者还可以出现液体潴留。长期服用雌激素治疗增加了子宫内膜增生的危险性，加用黄体酮能抵消此副作用，对于子宫已切除者则不须加用孕激素。服用雌激素患者应定期接受包括妇科检查在内的全面体检以及乳腺检查和摄影。出现黄疸以及不能控制的高血压时应停药。手术前2周应停药，以免引起血管栓塞。

虽然激素代替疗法治疗骨质疏松的疗效确切，但2002年7月美国的一项研究结果显示，雌激素加孕激素替代疗法预防心血管疾病弊大于利，为此美国国立卫生院（NIH）建议停止预防目的的雌激素替代治疗。美国NIH下属的国立心肺血液研究所（National Heart，Hung and Blood Insititue，NHLBI）进行了一项命名为妇女健康倡议（Womens Health Initiative，WHI）、采用雌激素加孕激素为预防目的的激素替代疗法的研究，该研究是一项随机对照的一级预防研究，从1993年开始，原计划持续8.5年，预计于2002年3月结束。出于安全性考虑，在平均随访了5.2年后，该研究于2005年5月31日终止。WHI共纳入了16,608名50～79岁的绝经后有完整子宫的妇女，其中8,506名妇女随机接受雌孕激素联合治疗，8,102名妇女随机接受安慰剂治疗。研究在美国的40个临床中心进行。该试验采用雌激素加孕激素联合治疗（妊马雌酮0.625mg/d，醋酸甲羟孕甲羟孕甲羟孕酮2.5mg/d），每天1次。到目前为止的WHI结果显示，与安慰剂相比，雌孕激素联合疗法的转归为：脑卒中增加4l%；心脏病发生增加29%；静脉血栓形形形成率加倍；总的心血管疾病增加22%，乳腺癌增加26%，结肠癌减少37%，髋关节骨折减少1/3，总的骨折减少24%，两组间总死亡率无差异。上述结果的危险/益处比不能满足一级预防慢性病干预的需要。WHI的结果提示该方法对心血管疾病和乳腺癌的实际弊端可能超过预防骨质疏松带来的益处。鉴于此，在选择雌激素加孕激素治疗骨质疏松时应慎重，必须结合患者情况权衡利弊。

雌二醇（estradio1）：能减轻骨吸收增加成骨细胞活性，多项研究表明雌二醇能阻止脊柱和髋骨的骨量丢失，建议绝经后即开始服用，在耐受的情况下终身服用。成人0.1mg/d，周期服用，即连用3周，停用1周。可经皮肤贴膜使用，每天释放雌二醇的量不小于0.05mg，必要时调整剂量以控制绝经期症状。过敏、乳腺癌、血栓性静脉炎以及诊断不清的阴道出血禁用。另有炔雌醇（ethinylestradio1）和炔诺酮（norethindrone）属于孕激素，用来治疗中到重度的与绝经期有关的血管舒缩症状，1片/d。

雄激素：研究表明对于性激素严重缺乏所致的骨质疏松症男性患者，给予睾酮替代治疗能增加脊柱的BMD，但对髋骨似乎无效，因此雄激素可视为一种抗骨吸收药。

睾酮（testosterone）：肌内注射每次200mg，每2～4周1次，可用于治疗性腺功能减退的BMD下降患者。肾功能受损以及老年患者慎用睾酮，以免增加前列腺增生的危险；睾酮可以增加亚临床的前列腺癌的生长，故用药需监测前列腺特异抗原（PSA）；还需监测肝功能、血常规以及胆固醇；如出现水肿以及黄疸应停药。用药期间应保证钙和维生素D的供应。另有外用睾酮可供选择。

2.2 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs）

选择性雌激素受体调节剂在某些器官具有弱的雌激素样作用，而在另一些器官可起雌激素的拮抗作用。SERMs能防止骨质疏松、还能减少心血管疾病、乳腺癌和子宫内膜癌的发生率。这类药物有雷洛昔芬（raloxifene，商品名Evista），为非类固醇的苯骈噻吩（nonsteroidal benzothiophene），是雌激素的激动药，能抑制骨吸收、增加脊柱和髋部的BMD，能使锥体骨折的危险性下降40%～50%，但疗效较雌激素差。该药适用于不愿服用雌激素或因病不能服用雌激素的具有中度骨质疏松症危险的妇女，尤其是那些具有绝经期血管舒缩综合征（如燥热、脸红）的妇女以及具有发生心血管疾病和乳腺癌危险的妇女。绝经前妇女禁用，也不推荐和雌激素替代疗法，Evista的剂量为60mg/d。该药具有拮抗华法林的作用，禁止和阴离子交换树脂（如考来烯胺）同时服用，与地西泮（安定）、二氮嗪、利多卡因等高蛋白结合率的药物联用时应谨慎。长期制动和手术前3天停用，以免引起血栓形成。

2.3二磷酸盐类（Bisphosphonates）

二磷酸盐类是骨骼中与羟基磷灰石相结合的焦磷酸盐的人工合成类似物，能特异性抑制破骨细胞介导的骨吸收并增加骨密度，具体机制仍未完全清楚，考虑与调节破骨细胞的功能以及活性有关。禁用于孕妇以及计划怀孕的妇女。第一代命名为羟乙基膦酸钠（etidronate disodium）称依替膦酸钠，治疗剂量有抑制骨矿化的不良反应，因此主张间歇性、周期性给药，每周期开始时连续服用羟乙基膦酸钠2周，每天400mg然后停用10周，每12周为一个周期。服用羟乙基膦酸钠需同时服用钙剂，如能坚持连用3年，可使骨质疏松症患者的椎骨估量增加5.7%，股骨颈骨量的增加相对小些。骨活检的结果显示，这种周期疗法不影响骨矿化。

近年来不断有新一代的磷酸盐应用于临床，如氨基二磷酸盐（alendronate，阿仑屈酯）、利塞膦酸（利塞膦酸钠）（risedronate sodium，商品Actonel）、氯瞵酸（氯甲二磷酸盐）（coldronate，商品bonefos，骨膦）以及帕米膦酸纳（pamidronate，商品名Aredia，阿可达）等，抑制骨吸收的作用特强，治疗剂量下并不影响骨矿化。阿仑膦酸钠（alendronate，商品名fosamax，福善美）证实能减轻骨吸收，降低脊柱、髋骨以及腕部骨折发生率达50%，在绝经前使用可以阻止糖皮质激素相关的骨质疏松症。预防剂量5mg/d，治疗量10mg/d或70mg/周。服用本药后需站立或保持坐位30min，低钙血症、食管功能异常以致影响药物经食道排空。与含钙药物以及其他多价阳离子共同服用时，建议分开服用，至少相隔30min。同时服用阿司匹林和NSAIDs可增加胃肠道反应。有上消化道疾病、肾功能不全（肌酐清除率＜35ml/min）时慎用；服药期间保证足够的钙和维生素D的摄入。如出现严重的胃肠反应，如吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛以及胃烧灼感加重时应停药。目前国产的二磷酸盐有固邦，服用方法同辛伐他汀的阿仑膦酸钠。利塞膦酸能阻止骨吸收，增加骨密度，在脊柱与股骨颈分别5%和1.6%。绝经的妇女连续服用利塞膦酸3年，椎体骨折和椎体外骨折的发生率分别下降41%和39%。利塞膦酸的剂量为5mg/d，新近上市35mg的剂型，为每周服用1次，疗效与5mg/d相当。骨膦主要作用于骨组织，其作用机制是防止羟基磷灰石结晶溶解和直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨的吸收。骨膦可导致破骨细胞产生形态学变化例如细胞包含物的损耗（如溶酶体）和皱状缘收缩。已有证据表明，骨膦还可抑制不同的中介物，如抑制酸液的产生、前列腺素的合成以及溶酶体的释放，间接降低破骨细胞的活性。骨膦的理化性质和羟乙基膦酸二钠（EHDP）类似，但其潜在的抑制破骨细胞的活性功能较EHDP高10倍，而对骨矿吸收无影响。骨膦对钙和矿物质具有极强的吸附性，主要在骨骼中发挥作用。骨膦有胶囊、片剂以及注射液供选择。帕米膦酸钠是破骨细胞性骨溶解的抑制剂，能牢固的吸附在骨小梁表面，形成一层保护膜，阻止破骨前体细胞吸附于骨，以及随后转化成为成熟破骨细胞的过程。帕米膦酸钠为静脉使用。上述药物中，以阿仑膦酸钠最常用于治疗和防止骨质疏松症。

2.4降钙素（Calcitonin）

降钙素是甲状腺C细胞分泌的32个氨基酸的肽，为一种肽类激素，可以快速抑制破骨细胞活性（破骨细胞存在降钙素受体，降钙素能够抑制骨吸收），缓慢作用可以减少破骨细胞的数量，具有止痛、增加活动功能和改善钙平衡的功能，对于骨折的患者具有止痛的作用，适用于二磷酸盐和雌激素有禁忌证或不能耐受的患者。对于绝经后妇女降钙素似乎能预防脊柱的骨丢失，但附件骨的骨丢失照旧。尚未充分研究降钙素对于骨质疏松性骨折发生率的影响。FDA已经认可降钙素用于治疗妇女绝经后骨质疏后骨质疏松症。国内常用的制剂有降钙素（Miacalcin，鲑鱼降钙素）和依降钙素（益钙宁）。降钙素有肠道外给药和鼻内给药2种方式，胃肠外给药的作用时间可持续达20个月。降钙素（密钙息）的使用方法是每天喷200U，两鼻孔交替使用，或100U肌内注射或皮下注射，或静脉给药皆可。接受降钙素鼻内给药治疗的患者应该定期检查鼻腔，如有严重的鼻腔溃疡应停药；长期静脉给药的患者应防止低钙血症所致的手足搐搦并应定期检查尿沉渣。降钙素对少数病例存在止痛效应，因此降钙素可能用于骨折或骨畸形所致的慢性疼痛，但是3个月后止痛疗效差。降钙素是肽类物质，不应该忽略存在病人发生过敏的可能性。应该询问药物过敏史，药物剂量从小量开始，逐渐增量。

2.5维生素D和钙

维生素D及其代谢产物可以促进小肠钙的吸收和骨的矿化，活性维生素D（如罗盖全、阿法骨化骨化骨化醇）可以促进骨形成，增加骨钙素的生成和碱性磷酸酶的活性。服用活性维生素D较单纯服用钙剂更能降低骨质疏松症患者椎体和椎体外骨折的发生率。另有维生素D和钙的联合制剂可供选择，治疗效果比较可靠。

维生素D的应用

（1）不应该忽略维生素D的2次羟化的临床应用价值：第1步，在肝进行25-羟化酶的羟化，产生25-OH-D。严重肝功能衰竭的患者中仅仅个别人存在25-羟化酶活性不足。所以许多专家认为，不必要在体外把维生素D进行25-羟化酶的羟化。应用1，25-（OH）2D治疗绝经后骨质疏后骨质疏松症存在较大争论。每天0.5μg的1，25-（OH）2D治疗是否优于生理剂量的未羟化的维生素D，尚无结论。第2步，25-OH-D在近曲肾小管进行1-[alpha]羟化酶的羟化，产生1，25-（OH）2D。人们仅仅能够根据肾小球功能障碍（Cre和BUN的升高）推论近曲肾小管羟化酶活性降低。临床上，凡是“肾功能不全”者才不应该应用未羟化的维生素D，而选择每天0.25～0.50μg的1α-D3。1α-D3的制剂有“法能”等，花费明显低于1，25-（0H）2D。

（2）无论美欧和中国普遍存在维生素D缺乏所致骨钙丢失：在美国，它也是常见病，但常常未能作出诊断。老年人特别容易存在维生素D缺乏，原因是：维生素D摄入减少和肠钙吸收百分比下降，晒太阳减少和皮肤维生素D合成量减少，肾1α-羟化酶缺乏和相应的1，25（OH）2D缺乏，活性维生素D受体的敏感性降低。维生素D促进肠钙吸收，缺乏时钙吸收减少，降低的血钙依靠继发性甲旁亢和骨钙外流进入血而维持血钙正常低限。因此维生素D缺乏或其效应降低能够引起继发性甲旁亢和相应的骨丢失加快。

（3）应遵从推荐的成人每天维生素D摄入量：尽管当前推荐维生素D每天摄入量是：19～50岁200U，51～70岁400U，＞70岁600U，但许多专家推荐，19岁以上成人每天维生素D摄入量应该是800U，但是不要长期超过每天1000U。老年男性和女性服用小剂量维生素D（800U/d）和钙能够减少髋部骨折和其他非脊柱骨折。这种剂量从来没有引起维生素D中毒和相应的骨吸收增加。

（4）应当注意：维生素D和1，25-（OH）2D增加肠钙吸收所需剂量和它们刺激骨吸收引起骨质疏松所需剂量相比，前者比后者剂量小，但并不小很多。因此，长期较大剂量VitD应用可以引起骨质丢失，加重骨质疏松。长期每天摄入维生素D大于4000U，或者1，25（OH）2D或lα-D3长期每天摄入超过1.5～3.0μg，则能够像过量PTH一样，引起骨钙外流入血，经尿排出，即：过量维生素D类似于甲状旁腺功能亢进，能够促进骨吸收。

（5）应注意：“钙 VitD’这种最常用、最基础、相当有效的治疗，需要定期监测血钙、尿钙，将血、尿钙控制在正常范围。24h尿钙应控制小于300mg，又大于100mg。

钙剂的应用

（1）计算方法：国民每天元素钙摄入量为1000mg/d。大多数专家推荐绝经后妇女每天钙的总摄入量为1000～1500mg/d，包括饮食中钙、牛奶中钙和药物补充剂。青春期和青年成人每天摄入钙的最大允许量是1200mg/d。大多数绝经后妇女的饮食摄钙≤350～500mg/d，大约每天400mg每天饮牛奶500ml，能够获得500mg元素钙。因此，重症病人按照每天1500mg补充，药物钙的补充量=1500推荐量-400饮食-500牛奶=600mg元素钙的药物补充量。如果维生素D补充合理，多数病人按照每天100mg元素钙补充是可以的，则药物钙补充量=1000-400-500=100mg药物钙。

（2）药物钙服药时间：枸橼酸钙的服药时间可以是胃排空时，但大多数钙剂是碳酸钙，应该餐中服药，在餐中胃酸分泌的条件下，碳酸钙易于解离被吸收。难于证明各种不同的药物钙补充剂之间在临床疗效方面的区别。

（3）提倡应用牛奶供钙：牛奶1毫升含1mg钙，提倡1天饮250～500ml。服鲜奶后腹痛、腹泻者，可用递增法刺激肝脏乳糖酶的分泌，以后逐步加量，可以消除腹痛、腹泻。

（4）钙剂量大时应该分次服药：这样从大便丢失的钙量较少。

（6）氟化物：氟化物是骨形成的有效刺激物，可以增加椎体和髋部骨密度，降低椎体骨折发生率。每天15～20 mg的小剂量氟，即能有效地刺激骨形成且副作用小。单氟磷酸盐（Monoflurophospate，MFP）通过水解酶的作用在小肠缓慢释放，可持续12h。特乐定（Tridin）的有效成分为单氟磷酸谷氨酰胺和葡萄糖酸酸酸钙，每片含氟5mg，元素钙150mg，3次/d，与进餐时嚼服。本药儿童及发育时期禁用。

对于接受治疗的骨质减少和骨质疏松症的患者，建议每1～2年复查BMD一次。如检测骨的更新指标很高，药物应减量。为长期预防骨量丢失，建议妇女在绝经后即开始雌激素替代治疗，至少维持5年，以10～15年为佳。如患者确诊疾病已知会导致骨质疏松，或使用明确会导致骨质疏松的药物，建议同时给予钙、维生素D以及二磷酸盐治疗。

3外科治疗

只有在因骨质疏松症发生骨折以后，才需外科治疗，其目的在于治疗骨折，尽早恢复正常功能。

4 继发性骨质疏松的治疗

主要是积极治疗原发病，可同时酌情应用降钙素、维生素D、二磷酸盐、雌激素等药物。