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韦菊英 三甲
韦菊英 副主任医师
浙江大学医学院附属第一医院 血液病科

结外NK/ T细胞淋巴瘤鼻型的诊断和分层治疗策略

结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(ENKTL))属于非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种少见的特殊类型,占NHL的3.6-14.9%[1-3]。ENKTL来源于NK细胞或NK样T细胞,好发于中青年,男女比例约为2:1~4:1,中位发病年龄为43.1岁。在欧洲和北美洲罕见,而亚洲常见,特别是中国、韩国、日本。ENKTL恶性程度高且侵袭性强,预后较差,治疗策略根据疾病不同阶段而定。早期低危组可单独放疗,高危组建议放化疗联合;进展期ENKTL则给予含L-ASP和吉西他滨的化疗,CR后进行骨髓移植,生存可得到明显延长。近年来,随着发病人数增加,该病逐渐引起了人们的重视,相关研究也取得了一定的进展,本文对其进行简要综述。浙江大学医学院附属第一医院血液病科韦菊英

1、NKTCL的诊断 

ENKTL多发生于鼻部,其次为咽、扁桃体,鼻外部位常发生于皮肤、胃肠道等,骨髓和中枢神经系统罕见,很少累及淋巴结。局部肿胀、糜烂、坏死等浸润症状明显,确诊时59.2%的患者伴有B症状,62%处于III-IV期。ENKTL的绝大部分起源于NK细胞,少数起源于T细胞[4-5],几乎所有病例与EBV病毒感染相关[6]。其病理形态学具有以血管为中心的多形性淋巴细胞浸润, 瘤细胞浸润破坏血管继而引起坏死等特点,免疫表型主要为肿瘤细胞膜表达CD56等NK细胞相关抗原,CD2、胞质CD3ε、CD8 和CD45RO等T细胞相关抗原以及Granzyme B、TIA-1和Perforin等细胞毒性颗粒相关蛋白;同时原位杂交大部分EBER 阳性。而少部分CD2、胞质CD3ε、Granzyme B、TIA-1、Perforin和EBER 阳性,TCR受体重排阳性而CD56阴性者,为来源于T细胞的NKTCL[7]。

2、NKTCL的预后因素

ENKTL目前有三种预测模型。国际预后指数(IPI)已被证明是弥漫型大B细胞淋巴瘤的良好预测指数,但在67名 ENKTL患者的回顾性研究中,无论治疗模式(放射治疗、CHOP或CHOP-like方案),低IPI(0-1)患者的10年期OS都明显好于中危和高IPI(> 2) 52%VS 9%,但高危和中高危两组生存率相似,不能很好的将 ENKTL分层。此后韩国lee[8]等人回顾性研究了262位患者建立KPI(表一),提出4种预后因素(B症状、疾病分期、LDH和局部淋巴结受累),依据危险因素的数量 ,ENKTL被分为低 危(0 )、低中危(1)、中高危(2)和高危组(3-4),其5年总生存(OS)率 分别为 81%、64% 和 34%和7%; 并提出ENKTL的风险因素包括:年龄>60岁;B症状;ECOG体能状态评分(PS)>2;LDH升高;区域性淋巴结受累;肿瘤局部入侵(LTI)(骨或皮肤);高Ki-67染色的组织学证据;EBV-DNA 滴度>6.1X10 拷贝/ml;与 IPI 相比,KPI能够更好地区分不同危险度的患者,并具有更合理、均匀的患者分布。林彤瑜等[9]建造了一个新的预后模型,独立预后因子包括总蛋白(TP)< 60 g / L,空腹血糖(FBG)> 100 mg / dL,和韩国的预后指标(KPI)得分≥2,ENKTL被分为组1(0),组2 (1) 和组3 (2-3),5年OS率分别为66.7%,23.0%和9%,该模型比单独的KPI模型相比能更好的平衡预后差异。Kwong等认为应将PET/CT 和EBV DNA也纳入危险预后因子来更好的筛选出低危和高危患者[10]。

表一、KPI评分系统

3、NKTCL的治疗策略

局部早期鼻腔淋巴瘤的治疗

对于I/II期鼻腔淋巴瘤患者,鉴于其对放疗的敏感性,目前的共识是常规推荐局部放疗为基础,伴或不伴化疗的治疗方案。既往文献报道I-II期ENKTL采用50Gy的局部放射治疗(放疗)CR率可达78-97%,5年OS为30-66%,5年PFS为30.5-61%[11-12];放疗序贯化疗的CR率为58-88%,3年O S  59-88%,3年PFS   57-85%[13-15];而SMILE[16]、LVP[17]、GELOX[18]等含L_ASP的方案化疗序贯放疗后的三明治疗法ORR率有58-81%,2年OS为86-89%,2年PFS为81-86%,因此有效的化疗或联合放疗均有助于改善早期NK/T细胞淋巴瘤患者的预后。但放疗和化疗最佳组合与治疗顺序目前仍有争议:Yang等[19]把早期NKTCL根据5独立预后因素(阶段、年龄、性能状况、乳酸脱氢酶、原发肿瘤入侵)分为低危组和高危组,发现放疗不伴或伴化疗都比化疗更有效的,5年OS分别为69.6%、67.7%VS 33.9%,P<0.001。对低危组放疗可获得88.8%的5年OS率,而序贯或同步化疗并没有获益,5年OS为86.9%和86.3%;对于高危组患者,放疗序贯化疗可获得更好的生存(72.2%)相比,化疗序贯放疗(58.3%),或单纯RT(59.6%),P  =0.017。而Kwong等[10]则认为含l-asp的化疗能取得有效缓解率和生存率,放化疗的顺序并不重要。

局部早期鼻腔外淋巴瘤的治疗

鼻外ENKTCL予CHOP、放疗治疗预后都较差[20],一项回顾性研究13名皮肤、软组织、消化道ENKTCL患者接受CHOP联合放疗的三明治法,ORR率为69%和CR的54%,但CR持续时间很短,57%的患者复发和死亡,3年OS为50%[21]。在另一个回顾性研究用PET / CT来排除原发鼻部受累的报道中,11个鼻外的淋巴瘤患者接受SMILE方案化疗的ORR率为72.7%,CR达到54.5%[16]。由于一般的检查不能完全明确鼻腔是否受累,鼻外ENKTCL患者在治疗前完善PET-CT检查以明确疾病阶段,并予以全身化疗及相关区域放射治疗是必要的。

晚期和复发/难治性NKTCL的治疗

L-ASP为基础的化疗方案

相对于早期患者,晚期患者预后差,过往含蒽环类方案的常规化疗CR率为14-45%,5年OS率仅7%~31%[22-23]。由于大多数NK/T细胞表达多药耐药性蛋白,如P-糖蛋白,而蒽环类药物耐药性可能与P-糖蛋白表达有关,因此含蒽环类药物方案疗效欠佳。近年来,含L-ASP方案显示出了很好的疗效。L-ASP联合CHOP方案序贯RT治疗新诊断的进展期NKTCL获得CR 50%,2年PFS的50%,2年OS 50%[24]。日本学者首创的SMILE方案治疗复发难治的NKTCL,ORR为70-79%,CR 为45-66%, 1年 OS率 50-55%, 但有60-92%患者出现了3度及以上粒细胞减少和感 染,并有早期治疗相关死亡[16、25-27]。因此SMILE方案疗效佳但不良反应严重,感染和死亡的风险较大,需根据患者的年龄和一般状况进行选择。法国GELA 和 GOELAMS 组织报道AspaMetDex(L-ASP、甲氨蝶呤和地塞米松)治疗19例复发/难治性ENKTL 患者,ORR率78%,CR率达到61%,1年的OS是47%;共42%的病人发生3/4级中性粒细胞减少,无治疗相关死亡[28]。尽管SMILE和AspaMetDex方案取得了良好的效果,多达近半数的进展期NKTL病人对此仍无反应,研究者积极寻找更有效和更安全的方案。Ji等[29]报道使用吉西他滨代替甲氨蝶呤治疗NKTL晚期病人,组成新的GLIDE化疗方案(包含L-ASP、吉西他滨、依托泊苷、异环磷酰胺、地塞米松)获得达到57%的CR率5,3年OS   56%,但2例死于粒缺伴发热。

PEG-ASP为基础的化疗方案

L-ASP使用过程中易发生过敏,不良反应较多,聚乙二醇门冬酰胺酶(PEG-ASP)的疗效与常规L-ASP疗效相似,但不良反应降低,特别是过敏反应等明显减轻。张铭志[30]及张磊[31]等分别报道DDGP(吉西他滨、PEG-ASP、顺铂和地塞米松)治疗复发难治的ENKTL,获得53-60%的CR率,ORR率88-91.3%,1年和2年OS率为82%和87.1%,其中一半的患者出现3/4级的粒细胞减少。黄慧强等[32]报告了P-GEMOX方案治疗117例新诊断Ⅲ/Ⅳ期和复发难治患者,有效率88%,CR率59%,3年OS和PFS率分别为73%和58%,无治疗相关死亡。

造血干细胞移植

由于ENKTL侵袭性强,恶性度高,常规治疗疗效不佳,发病时较少伴有骨髓侵犯,自体造血干细胞移植(AHSCT)—直受到人们的关注。一项多中心研究(n =154)显示,患者在CHOP或CHOP样化疗后伴或不伴放疗获得CR后行自体SCT治疗5年OS 达87%VS68%,与未行移植的历史数据相比,I/II期(82%),III/IV期(18%);但未获CR者行自体SCT 5年OS仅29%与化疗者疗效相似[33]。Lee等[34]治疗47位高危患者,在缓解期移植后获得更好的生存,HSCT 和non-HSCT 的5年OS率为87.3%vs 67.8%;P = .027;另几项研究也得到同样的结论[35-36]。与AHSCT相比,异基因造血干细胞移植的优势在于可能存在移植物抗肿瘤效应。Murashige 等[37] 回顾性分析了28例NK细胞肿瘤(其中ENKTL患者22例)接受异基因干细胞移植,12例化疗敏感,16例不敏感;分别有12例和8例出现II-IV度急性和慢性移植物抗宿主病;CR率40%,2年PFS和OS分别为34%和40%(中位随访34个月),治疗相关死亡率29%。Tse等[38]研究显示,18例ENKTL患者接受异基因造血干细胞移植,5年OS为57%,5年无事件生存为51%,治疗相关死亡率22%。因此,最新NCCN指南中,积极推荐化疗敏感复发患者接受AHSCT巩固治疗,并在有合适供者的条件下,推荐异基因造血干细胞移植;敏感复发的患者也推荐干细胞移植治疗。

总之,尽管ENKTL侵袭性强,预后不佳,迄今仍未有标准的治疗方法,随着LASP的应用,NK/T淋巴瘤的疗效有了比较明显的提高。对于早期局部的ENKTL,采用局部放疗为主联合化疗效果较好,晚期患者以全身化疗为主,含L-ASP的化疗方案越来越受到重视。AHSCT巩固治疗有助改善高危的初治患者及对化疗敏感的复发患者远期生存,而靶向治疗和其他治疗值得我们共同努力,进一步探索。

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