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欧阳文献 三甲
欧阳文献 主任医师
湖南省儿童医院 肝病中心

儿童慢性乙型病毒性肝炎的诊治指南解读

2013年5月欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会发布了《儿童慢性乙型病毒性肝炎的诊治指南》,这份儿童乙肝诊疗指南从儿童乙肝的流行病学、预防、自然史及治疗等方面对儿童乙肝的诊疗进行了全面的阐述,为小儿乙肝的临床管理提供了非常有价值的指导意见和建议。该指南必将对我国儿童乙肝的诊疗起到重要的规范和推进作用。本文就《儿童慢性乙型病毒性肝炎的诊治指南》中关于儿童慢性乙肝诊治的主要内容进行总结介绍。湖南省儿童医院肝病中心欧阳文献

1、导言

全世界有超过3.6 亿(占世界总人口的6%)乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)慢性感染者。尽管乙肝病毒的感染率已经显著下降,但每年仍有大量的儿童感染HBV,且常发展为慢性感染,且在成人之前仍然分别有3%-5% 和0.01%-0.03% 的慢性携带者发展为肝硬化或肝细胞癌。如果考虑到一生的时间,发展成肝癌的风险增加到9-24%。

2、流行病学和预防

 自从1991年WHO推荐全球性接种乙肝疫苗计划以来,HBV的患病率已大范围的下降。在乙肝高流行区,50%以上的慢性感染者是母婴传播感染的,乙肝感染者转为慢性的风险新生儿:90%,婴儿和小于5岁儿童:25–30%,青少年或成人:<5%。

 预防乙型肝炎最有效的措施是接种疫苗。在受试者中接种三次剂量的重组疫苗诱导血清保护性应答(抗-HBs≥10 mIU/mL)达95%。单价疫苗的首次剂量应在出生后24小时内注射,并随后进行2或3剂量(单价或联合)接种,最小间隔为4周(A1)。体重<2000 g的早产儿在出生接种首次重组疫苗后还应接受3次剂量的疫苗接种(B1)。抗-HBs浓度在接种后的检测,应在疫苗接种计划结束后1-2个月检测(A1)。大多数通过3次剂量的疫苗接种后无保护性抗体抗-HBs 产生的需重新接种疫苗 。免疫功能低下者如果抗-HBs<10 mIU/ml应每年检测和重新接种(C1)。

对HBeAg阳性母亲,疫苗的失败和乙肝病毒的母婴传播使17%的婴儿受到影响。高病毒载量的HBeAg阳性是突破性感染的最重要的因素。当母亲是慢性携带者,建议新生儿出生后立刻给予肌肉注射0.5毫升乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)进行被动免疫。出生后的12–24小时内接种疫苗和HBIG 对HBeAg阳性母亲的新生儿的保护率为90%(母亲HBeAg阴性的为98%)。对HBeAg阳性母亲的新生儿也推荐使用疫苗和HBIG(A1)。在所有HBsAg阳性的母亲的婴儿中,无论母亲HBeAg状态,HBIG可减少重型肝炎的发生率(C2)。

如没有乳头的破裂或出血,对正常接种免疫的婴儿,是鼓励母乳喂养的(B2)。拉米夫定和替诺福韦都从母乳中分泌(虽然替诺福韦在人类中还没有获得数据)目前对母乳喂养的婴儿从母乳中吸收NA的影响,还没有进行系统的研究评估。

3、自然史

慢性乙型肝炎定义为HBsAg阳性持续6个月或更长时间,是儿童时期的一种轻微的疾病。绝大多数围产期感染者是HBeAg阳性,高HBV-DNA水平和血清丙氨酸转氨酶正常(免疫耐受期)。产妇HBeAg胎盘转移已暗示在宫内引起HBe/HBcAg-特异性Th细胞耐受。此机制可以解释新生儿和成人感染后慢性化率之间的不同,以及HBeAg阳性母亲的婴儿出生后有较高的慢性化率,其中高水平的病毒复制导致大量HBeAg,维持了对HBV的耐受 。此期持续10–30年,其标志是高病毒复制和很少有肝损害。然而,1.7-4.5%的儿童和青少年出生时肝组织活检就发现有肝硬化。

随着时间的推移,HBV-DNA水平波动与ALT水平上升,反映了肝实质炎症坏死的组织学改变。在长期随访中,活动性肝炎的此期60–95%的患者发生抗-HBe抗体的血清学转换。大多数HBsAg阳性,HBeAg阴性,而抗-HBe阳性患者(即病人HBeAg血清转换)被定义为不活动的病毒携带者,这类患者病毒无复制或低复制(HBV-DNA<2000 IU / ml),肝脏组织学变化不明显,ALT水平正常。

虽然通过全球性的免疫接种计划后,乙肝高流行地区的肝癌的发病率已显著降低,但仍有0.01%至0.03%之间的慢性乙型肝炎患儿在儿童时期发展肝癌。男孩更可能发展成肝癌(占70%),且伴随肝硬化(80%),并经历了早期血清学转换(提示炎症坏死在抗-HBe血清转换时可能严重到足以导致肝硬化和肝癌)。病毒基因型对发展成肝癌风险的作用在儿科人群中仍然需要弄清楚(80%的肝癌是在肝硬化B基因型的孩子,而成人,C和F基因型被认为有高的风险)。此外,在有家族史的人肝癌的风险较高。而抗-HBe血清转换降低肝癌的风险。

在超过20年的随访中,有7%至25%之间的非活动性携带者出现HbsAg转阴和变成抗-HBs阳性。但在儿童时期自发的抗-HBs血清转换是罕见的(0.6–1% /年)。在免疫抑制时,共价闭合环状DNA(cccDNA)无限期的在肝细胞持续下去,以及低水平的病毒复制或再活化都是有可能的。此外,在HBsAg转阴后,HBV基因组整合在宿主基因组中也会增加肝癌发生的危险。

4、方法

由欧洲儿科胃肠病、肝病、营养学会(ESPGHAN)挑选专家组共同编写《儿童慢性乙型肝炎诊治指南》。该指南提出推荐的证据主要基于2012 年6 月份之前公开发表的学术论文。如果不能获得证据,则依据专家个人经验。

5、治疗终点及应答的定义

儿童和成人抗HBV 治疗的目标是一致的,都是通过减少肝病进展、肝硬化及原发性肝癌(HCC)的风险来改善长期生存率和生活质量。对所有患者来说,理想的治疗终点是持续HBsAg 清除,因为这样可中止疾病进展,减少HCC 的风险(A1)。如果没有获得HBsAg 血清学清除,对于HBeAg 阳性患者,结束治疗后持续病毒抑制(用敏感的实时PCR试剂测不出HBV-DNA)和持久的HBeAg 血清学转换,也是一个好的终点,与预后的改善包括降低HCC 的风险相关(A1)。如果不能达到停药后病毒抑制,那么通过长期抗病毒治疗(维持病毒学应答)使HBV -DNA 测不出,是次级理想终点。

治疗应答可在生化学、血清学、病毒学及组织学水平上进行评估。目前美国肝病研究学会(AASLD)或欧洲肝病研究学会(EASL)对治疗应答的定义可应用于儿童药物临床试验:

生化学应答:ALT 复常,反映了组织学活动指数降低。但ALT 水平是一个较难评价的指标,因为ALT 水平可在较长时间内大幅波动,并且在出现HBeAg 血清学转换后仍持续升高达6-12 个月。因此,在治疗结束后的第一年里每3 个月应检测一次ALT(C1),治疗结束后第二年里每6 个月检测一次ALT(C2)。

HBeAg 的血清学应答定义为HBeAg 消失及血清学转换为抗HBe(只适用于HBeAg 阳性患者);HBsAg 血清学应答定义为HBsAg 消失并产生抗HBs(适用于所有CHB 患者)。

病毒学应答(VR):对于NA治疗的患者,治疗3-6 个月后,HBV-DNA 测不出(用敏感的PCR 试剂检测);对于IFN 治疗的患者,在治疗6 个月后和治疗结束时,HBV-DNA<2000 IU/ml.

完全应答:治疗结束后病毒学应答且在长期随访中HBsAg持续消失。

治疗结束后持续病毒学应答(SVR):治疗结束后病毒学应答至少持续12 个月。

维持病毒学应答:长期抗病毒治疗的情况下,HBV-DNA 测不出。   

部分病毒学应答:应用NA 治疗至少6月以上,HBV-DNA 下降超过1 log10 IU/ml,但仍然可以测出。   

原发无应答:治疗3 个月后,HBV-DNA 较基线下降小于1 log10 IU/ml.

病毒学突破:在治疗过程中HBV-DNA 水平上升超过1 log10 IU/ml,通常是由于患者的依从性差,或HBV突变出现耐药所致。

 6、 治疗人群及治疗时机

 治疗的决策一定要考虑到以下内容:在儿童时期疾病进展缓慢;未来出现疾病进展的风险;在目前尚不能很好确定的少数患儿可发生严重的并发症;抗病毒药物的有效性及副作用;用于该人群的治疗药物的非常有限等。

每次随访时都应评价是否需要抗病毒治疗,以便在发现肝损伤的最早期征象时开始抗病毒治疗(C2)。CHB 患儿应每6 个月进行一次体格检查,检测血清ALT和HBeAg/ 抗HBe 水平(C1)。HBeAg 阳性伴ALT 持续升高的患者,上述指标应每3个月检测一次,至少持续1 年(B1)。HBeAg 阴性的患者,在第一年应每4个月检测血清ALT 和HBV-DNA 水平,以排除HBeAg 阴性肝炎。如果已确定为非活动性携带者(ALT 正常,HBV-DNA<2000 IU/ml),应每6 个月检查一次(B1)。每年检查一次全血细胞计数和肝功能(C1)。根据患者肝纤维化的分级,应每6-12 个月进行一次超声检查以筛查HCC。

目前,决定开始治疗是根据患儿ALT水平(这反映了持续的肝损伤),HBeAg阳性,HBV-DNA水平,肝组织学,肝癌家族史,共存的肝脏疾病和患者的治疗史。

儿童ALT 水平正常值上限(ULN)目前还没有确定。如果ALT水平> 实验室ULN的1.5 倍或>60 IU/ml可考虑抗病毒治疗,以先达到者为准(C2)。患儿的ALT 水平升高至少6个月(HBeAg 阴性者超过12个月)时,应考虑抗病毒治疗,这样可以避免给予正在自发HBeAg 血清学转换的患儿不必要的治疗(C1)。出现血清ALT 升高时,检测血清HBV-DNA 的水平非常重要,因为高水平HBV-DNA 需要抗病毒治疗,而低水平HBV-DNA 则应当排除其他原因的肝病。许多研究者选择了20000IU/ml作为儿童的HBV-DNA 水平临界值。但最新的成人慢性乙肝诊疗指南确定2000 IU/ml 作为一个更加可靠的临界值。很显然,儿童也适用(C1)。     对儿童患者,建议在考虑治疗之前进行肝组织学检查,以评估肝脏的炎症程度及肝纤维化分期(A1)。肝组织学显示至少中度炎症坏死或中度纤维化的患儿更有可能对干扰素α和NA 都产生治疗应答(A1)。尽管目前有轻度炎症坏死或纤维化的患儿能否从治疗中获益还不能确定,但如果有HCC家族史,即使患儿仅有轻度组织学改变,也应该进行抗病毒治疗,因为他们并发HCC的风险增高(B2)。

应用非侵入性的方法如FibroScan 评价肝纤维化程度,尤其是在随访过程中,在避免肝活检方面是有用的。在判断是否对一个CHB 儿童或青少年进行治疗方面还不能取代肝活检,因为这些方法主要是对肝纤维化的程度进行评估,而不是肝脏炎症坏死(C2)。

对于接受肝移植的HBV 感染患儿或接受抗HBc 阳性供者的患儿,都应当予NA 抗病毒治疗,以防止(或治疗)HBV 感染的再发。准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的HBsAg 阳性患者也应该给予预防性抗病毒治疗。因为这样可以减少由于HBV再活动导致的死亡或发病的风险(B1)。已有肝硬化、乙肝相关性肾小球肾炎、或合并感染HDV、HCV、HIV的患儿,其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下,即使血清ALT、HBV-DNA 及肝组织学未达到上述的抗病毒治疗标准,抗病毒治疗也有用(C2)。处于免疫耐受期的儿童,不应当进行抗病毒治疗,但应当监测。而在出现ALT 升高、提示免疫激活时,再进行抗病毒治疗(A1)。
    7、现有抗病毒药物的有效性

美国食品药品管理局(FDA)已批准5 种药物可用于治疗儿童CHB :干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦,以及最近批准的替诺福韦。干扰素α可用于12 个月以上儿童,拉米夫定可用于3 岁以上儿童,阿德福韦酯和替诺福韦可用于12 岁及以上儿童,恩替卡韦可用于16 岁以上患者。这些药物都各有优缺点(表2)。迄今为止,上述药物无一得到欧洲药品管理局批准应用于儿童。

8、治疗应答的预测因素

HBeAg 阳性患者,对干扰素α 的应答与以下因素有关:治疗前低病毒载量及高水平ALT( >2 ULN)、年轻及女性(A1)。基线ALT 水平高的患者与停药后更高的持久血清学转换率相关( B2)。对干扰素α有早期应答的患者与延迟应答和无应答患者相比,前者更容易出现HBsAg 消失(C2)。在成年患者中,病毒基因A、B型与C 、D 型相比,前者对干扰素α的应答更好。而儿童病毒基因型对抗病毒治疗应答有无影响尚无相关研究。高ALT基线水平(至少是ULN 的2 倍)、高组织学活动度指数的患儿,对拉米夫定更容易获得应答(A1)。

9、治疗策略

目前,对于HBeAg 阳性伴ALT 水平升高的患儿,有限疗程的干扰素α治疗仍是治疗策略的选择(A1)。干扰素α是目前唯一可用且能使患者停药后持续应答的药物。一旦PegIFN治疗儿童CHB的临床试验结果发布,PegIFN很可能将成为推荐药物。虽然使用IFN-α可能有严重的副反应且其长期获益仍需进一步确定,但干扰素治疗不会出现相关的基因耐药。推荐方案是500-1000万U/M2,每周3次,疗程6个月(A1)。

IFN-α在儿童中的禁忌证包括肝硬化失代偿期、血细胞减少、自身免疫性疾病、心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植(B1)。

无论在成人还是儿童中,联用使用IFN-α与拉米夫定治疗的应答率均高于单用IFN-α,但停药后的应答率未见优势。因此目前不推荐联合治疗(C2)。IFN-α是唯一获准用于3 岁以下患儿的药物,但对于该年龄段,应用时需考虑干扰素相关的神经毒性(尽管多数属轻度或一过性)。如果IFN-α治疗无应答,在考虑其他治疗前当先观察6-12 个月,因为有的患儿在停用IFN-α治疗6 个月内仍有可能获得VR(B1)。
    由于有耐药突变株产生的高风险,NA过去一直作为二线治疗药物。然而, FDA最近批准
耐药基因屏障较高的NA作为一线药物放开至青少年使用。 对于12 岁以上患者,替诺福韦(或恩替卡韦对于≥16 岁的患者)将是最佳选择,因为其病毒应答率高,耐药率低(A1)。替诺福韦的推荐剂量是300 mg/ 天,恩替卡韦的推荐剂量是0.5 mg/ 天(对于初治患者)(A1)。尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12 岁以下CHB 患者,但更年轻的患儿使用也应该是安全的,因为替诺福韦已广泛应用于(获得FDA 批准)2 岁以上HIV 感染者。目前一项3 期临床试验在2-11 岁CHB患儿中正在进行。由于替诺福韦已获准用于青少年,且阿德福韦酯耐药风险更高、而应答率较低,就不再推荐使用阿德福韦酯(B1)。

 如果在治疗中获得HBeAg 血清学转换,替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可以是有限疗程(C2)。NA 治疗的持续时间还未确定,但在达到HBV-DNA 测不出和HBeAg血清学转换后还应再治疗至少12 个月(B1)。

治疗中未出现HBeAg 血清学转换者、少数HBeAg 阴性CHB 及肝硬化患儿均需长期NA治疗(B1)。若年龄允许,替诺福韦或恩替卡韦为首选(A1)。长期NA治疗中,应每3 个月检测一次HBV-DNA,因为将HBV-DNA 降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要(B1)。

拉米夫定是唯一批准用于儿童的NA。但拉米夫定应当限制在以下少见的几类患儿使用:对IFN-α治疗无应答、需要快速抑制病毒及其他特殊人群(见下文)等(C1)。推荐的拉米夫定治疗剂量为3 mg/kg/d(最大剂量100 mg/d),口服,QD(A1)。最佳疗程很难确定,但应当持续治疗直到获得VR,在获得HBeAg 血清学转换后可能需要再治疗12 个月(B1)。由于治疗时间越长,耐药风险越大,因此建议如果治疗6 个月没有获得完全病毒学抑制或出现耐药突变,应停用拉米夫定(B1)。停药后ALT 可能反复,建议患儿在停药后应密切监测。对于病情严重和ALT显著升高的患儿,应再次服用拉米夫定(对于未出现拉米夫定耐药的患者)或换药治疗(若年龄允许,可用替诺福韦)(A1)。肝硬化患儿需长期抗病毒治疗,可换用替诺福韦(≥ 12岁)单用或联合恩替卡韦(≥ 16 岁),或拉米夫定维持治疗(<12 岁),尽管是不完全VR,也是如此推荐(C2)。IFN-α与拉米夫定联合治疗前景很好,但需要更多的儿童患者数据(C2)。
    10、治疗失败和抗病毒耐药

对NA 治疗部分应答或原发性无应答常常是因为基因耐药株病毒的出现或患者的依从性较差所致,依从性差可能是青少年患者的主要问题,特别是在需要长期治疗以获得维持性应答的患者。
    在应答患者,病毒学突破(随后可能会出现生化学突破)通常继发于病毒耐药。出现病毒学突破的可能性决定于NA 药物内在的耐药屏障作用(耐药性:拉米夫定> 替比夫定> 阿德福韦酯> 恩替卡韦> 替诺福韦)。所有接受NA 治疗的患儿都应每3个月检测一次HBV-DNA,以发现病毒学突破(C1)。当儿童出现对某种NA的耐药时,应基于患者肝穿活检及年龄调整治疗方案。

如果是轻度肝损伤,患者可换用恩替卡韦(用于阿德福韦酯耐药,≥16岁且拉米夫定初治的患者)或替诺福韦(用于≥12岁,拉米夫定耐药或拉米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者)(C2)。对于低龄儿童,目前除了拉米夫定以外没有其他NA 批准应用,此时可以换用干扰素α(当聚乙二醇干扰素获得批准时,也可应用)(C2)。若患儿在治疗后出现病情加重,应停用拉米夫定,并密切随访(C2)。对于中度肝损伤/ 肝纤维化的患者,如果≥12 岁,应换用替诺福韦;如果年龄更小,就换用干扰素α(C2)。如果肝活检发现重度肝损伤,换用替诺福韦是唯一可行的选择(可单用,如果患者≥16 岁且高病毒载量时可与恩替卡韦联合使用)(C2)。

对拉米夫定耐药患者,替诺福韦和恩替卡韦都有效,但换用恩替卡韦后耐药率增加(治疗2 年后耐药的发生率8%),且需要应用大剂量(1 mg/d)(B1)。换用恩替卡韦后应停用拉米夫定,以减少耐药突变的风险(C2)。替诺福韦可用于拉米夫定耐药突变病株,因为替诺福韦的活性不受耐药病株的影响(B1)。
   对于治疗24 周(应用拉米夫定患者)或48 周(应用阿德福韦酯患者)仅获得部分病毒学应答的患者,若年龄允许,推荐换用替诺福韦或恩替卡韦(B1)。对于12岁以下患儿,难以确定治疗策略。如果既往未用过干扰素α 的患者,可换用干扰素α(或聚乙二醇干扰素),或继续拉米夫定治疗直至达到12 岁(对于严重肝纤维化或肝硬化患者,这是唯一的选择),或停用拉米夫定治疗(C2)。

由于耐药突变株正逐渐成为一个严重的公共卫生问题,因此如果应用这些已批准的药物不太可能获益时,建议儿科医生先不给予抗病毒治疗,可考虑等待更有效的药物上市(C1)。

11、特殊人群

对于HBV感染儿童的特殊人群的治疗策略很少是基于确凿的证据。适应症和治疗类型基于少数几个病例报道,而且往往是在成年患者中获得的证据再外推。

11.1 免疫功能低下的儿童

所有要接受化疗或免疫抑制剂治疗的患儿都应筛查HBsAg,抗HBs,抗-HBc,和血清反应阴性的患者应接种疫苗(A1)。非活动性病毒携带者如需要接受免疫抑制治疗(如移植的患者、接受细胞毒性化疗者,激素治疗,利妥昔单抗,抗TNF-α或其他单克隆抗体治疗者)则应考虑使用NA进行预防性治疗,以防止复发(A1)。NA治疗应在免疫抑制剂治疗停止后继续使用12个月(C1)。对低病毒载量或需要短期免疫抑制的患儿使用拉米夫定就足够(C2)。对HBsAg阴性,抗-HBc阳性儿童接受利妥昔单抗或联合化疗方案治疗恶性血液病或接受骨髓或干细胞移植的者应采用拉米夫定预防性治疗(C1)

11.2 器官移植者

如果受者在术前进行了有效的免疫接种,且接受的器官为来源于HBsAg 阴性、抗HBc 阳性捐献者(即既往HBV 感染者)的非肝脏实质性器官,即使应用免疫抑制剂,出现HBV 感染的风险仍较低。应用来源于抗HBc 阳性捐献者的肝脏移植,HBV 感染的风险较高。即便是已经成功免疫的受者,仍有10% 新发HBV 感染。如果受者为HBsAg 阳性,复发的概率为69%不管怎样,儿科患者进行肝移植时,因移植术后有较长的预期寿命,建议弃用抗HBc阳性捐献者的肝脏(C2)

11.3 合并HIV,HCV或HDV感染

HBV/HIV 混合感染增加疾病进展的风险。因为可诱导出HIV 耐药,恩替卡韦只能应用于已经进行了有效的抗逆转录病毒治疗的患者(A1)。在HBV 和HIV 合并感染的成人患者推荐应用替诺福韦(已批准用于≥ 2 岁的HIV 感染患儿)联合恩曲他滨或拉米夫定抗病毒治疗(A1)。因为有HIV 耐药的风险,不推荐替诺福韦单药应用于HBV/HIV 合并感染者(A1)。在获得更强的关于儿童患者的证据之前,上述建议可推广至HBV/HIV 合并感染的儿童(C2)。抗病毒治疗的指征同HIV 阴性患者一样。依据HHS 儿童指南,对于≥ 5 岁儿童,当CD4 计数≥ 500/mm3 时,不需要抗HIV 治疗(3~<5 岁时, 为≥ 750/mm3 ;0~<3 岁时, 为≥ 1000/mm3)。对于这些患者,可在抗HIV 治疗前应用对HIV 无治疗作用的抗病毒药物进行治疗(例如干扰素α 或聚乙二醇干扰素)(C2)。

HBV/HCV 合并感染罕见,几乎没有什么数据。干扰素α(推荐应用抗乙肝病毒的剂量)联合利巴韦林可能是较好的选择(C2)。

HBV/HDV 合并感染的儿童比单纯HBV 感染有更严重的肝脏疾病。对这部分患者也可以选择干扰素α。

11.4 急性病毒性肝炎(乙型)

在儿童时期,急性症状性感染是罕见的,但它可以表现为轻度至暴发性肝炎的不同表现。但如果没有肝移植,婴儿和儿童的暴发性肝炎的死亡率超过40%。因此,重症肝炎患者必须考虑肝移植(A1)。此类患者使用恩替卡韦,替诺福韦(根据病人的年龄)或拉米夫定治疗也可能获益(C2)。

11.5 孕妇

FDA没有批准用于妊娠时抗病毒药物,拉米夫定和恩替卡韦被FDA归类为妊娠期C级药物,而替诺福韦和替比夫定是B级。有数据显示,使用拉米夫定、替诺福韦者与正常人群相比,其出生缺陷的发生率相似。PegIFN在怀孕期间禁忌(A1)。使用拉米夫定治疗的母亲所生孩子宫内感染发生率降低了13-23%和母婴传播率降低为1-2%。为降低母婴传播风险,目前推荐在孕晚期用替诺福韦治疗高病毒血症(血清HBV DNA>106 IU/ml)的HBsAg 阳性孕妇,因为该药耐药基因屏障较高,必要时产后可继续应用(B1)。虽然对青少年孕妇没有进行研究,但可提供在孕晚期推荐相同的治疗方案(C1)。

11.6 家庭接触

HBV存活力极强,可在干燥的表面存活超过1周,是造成水平传播的主要原因。因此对HBV 感染者进行宣教及对未感染HBV 的家庭成员进行免疫接种是非常重要的所有跟HBV 感染儿童接触的家庭成员均应检测HBsAg、抗HBs 及抗HBc,以便对那些没有保护性抗体的人提供免疫接种,同时把那些既往未知感染的人诊断出来(C1)。

12、结论

慢性乙型肝炎是在大多数儿童和青少年中是一种轻微的疾病。然而,少数病人疾病进展迅速,早期出现并发症的危险。ALT水平升高的患者的治疗是满意的,但一些问题还需要解决。干扰素仍然是大多数患儿的治疗选择。虽然在专门的中心目前使用PegIFN,,但在这些正在进行的药物临床试验结果发布之前,该类药物不能被推荐。允许高效的NA应用于年龄较大的儿童和青少年,是开辟新治疗途径提供了可能性。然而,对药物的耐药菌株出现的风险是一个重要的公共卫生问题,同时对儿童患者是一个主要的长期的问题。因此,在开始使用NA对患儿进行治疗时,治疗的风险和获得的益处应仔细的权衡。NA仅只给那些需要治疗且极可能获得应答的患者使用。在等待正在进行的临床试验结果时,免疫耐受的患者不应该进行治疗,但需常规监测以鉴别肝损伤的早期表现。对特殊病人人群,高度推荐他们转到高度专业化的中心治疗。


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