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缺血性脑血管病

武国德 主任医师 兰州大学第二医院 神经内科
2009-06-15 20749人已读
武国德 主任医师
兰州大学第二医院

一、缺血性脑血管病概念

    缺血性脑血管病(Ischemic cerebrovascular disease,ICVD),是指在供应脑的血管血管壁病变或血流动力学障碍的基础上发生脑部血液供应障碍,导致相应供血区脑组织由于缺血、缺氧而出现脑组织坏死或软化,并引起短暂或持久的局部或弥漫闹损害,造成一系列神经功能缺损症候群。缺血性脑血管病是导致人类死亡的三大主要疾病之一,仅次于心脏病及癌症,具有高发病率,高致残率,高死亡率的特点。临床上大多数脑梗死是由于脑动脉血栓形成所致,一旦脑动脉阻塞,缺血、缺氧区域的脑组织细胞即刻发生一系列的“缺血瀑布样反应”,最后导致细胞死亡。传统的缺血性脑血管病包括短暂性脑缺血发作(Transient ischemic attack,TIA)、脑梗塞(Cerebral infarction,CT),脑梗塞又称缺血性卒中(Ischemic stroke),临床上最常见的类型有脑血栓形成、腔隙性脑梗塞和脑栓塞。兰州大学第二医院神经内科武国德

二、脑血栓形成

    脑血栓形成是脑梗塞最常见的类型,是脑动脉由于粥样硬化或血栓形成导致血管壁增厚、管腔狭窄或闭塞,引起脑局部血流减少或供血中断,脑组织缺血缺氧软化坏死,出现局灶性神经功能缺损的症状和体征。脑血栓形成约占全部卒中的的70%。

【病因及发病机制】

1.病因

⑴ 基本病因:①血管管壁病变:大量临床及基础研究发现脑血管壁病变是脑血管病发生的基础,而脑血管壁病变主要由高血压和动脉粥样硬化引起,因此脑血管病的主要病因是高血压和动脉粥样硬化。其他原因有先天性血管发育异常,血管炎,血管淀粉样变,内科系统疾病引起的血管管壁病变。②心脏病:风湿性心脏瓣膜病、细菌性心内膜炎、心房纤颤等产生的心内栓子脱落是脑栓塞的主要病因。③侧枝循环功能不全是缺血性脑血管病发生发展的主要因素。④其他病因包括栓子(空气、脂肪、癌细胞和寄生虫等)、脑血管痉挛、外伤、夹层动脉瘤、Moyamoya病等。⑤部分脑梗塞原因不明,可能与抗磷脂抗体、蛋白C和蛋白S等有关。

⑵ 促发因素:①血流动力学障碍:血压异常,高血压或低血压;心功能不全或心律失常;血容量不足等。②血液成份异常:各种来源的拴子,主要是心源性和动脉管壁脱落的栓子;血液高粘度;血小板减少或功能异常;凝血系统或纤溶系统功能异常。

2. 发病机制

    脑血管由于血栓形成或栓子脱落造成狭窄或闭塞,该血管供血区脑组织血供不足或无血供,导致脑组织缺血缺氧或坏死而出现一系列临床表现。其中血栓形成大致需经过如下过程:血管内皮损伤,血小板粘附,血小板聚集释放,凝血与血栓形成。栓塞是心脏或大动脉管壁脱落的斑块随血流进入脑循环时滞留在管径与栓子直径相当的脑血管内,阻断血流。血流动力学障碍时脑灌注不足,尤其是所谓的“分水岭”区,首当其冲最先受累,形成分水岭梗塞。脑动脉闭塞6小时以内脑组织改变不明显,8-48小时缺血最重的中心部位发生软化,周围形成半暗带。大面积脑梗塞时,脑组织肿胀、变软,灰白质界限不清,严重时可形成脑疝。

在这里需要明白几个概念:缺血时间窗,缺血的血流量阈值,半暗带(电衰竭,膜衰竭),再灌注损伤。脑梗塞损伤的机理:兴奋性氨基酸学说、氧自由基学说、钙超载学说、酸中毒学说、NO学说、内皮素学说、基因学说等。

【临床类型】

 1. 根据症状体征演变过程分为:⑴ 完全性卒中(complete stroke):卒中发生后临床表现比较严重进展较快,常于数小时内(〈6h)达到高峰。⑵ 进展性卒中(progressive stroke):卒中发生后临床症状较轻微,但呈进行性加重,在48小时内仍持续进展,直至出现较严重的神经功能缺损。⑶ 可逆性缺血性神经功能缺失(reversible ischemic neurological defict, RIND):卒中发生后临床症状较轻微,但可持续存在,可在3周内恢复。

 2. 根据临床表现结合影像学证据分为:⑴ 大面积脑梗塞:通常是颈内动脉主干及其分支主干、椎-基底动脉主干的完全性卒中,临床症状重,进行性加重,容易出现脑水肿和高颅压征象,可以发展为脑疝。⑵ 分水岭脑梗塞:相邻血管供血区分界处或分水岭区局部缺血,也称边缘带脑梗塞,多是血流动力学障碍所致,可分为皮质型和皮质下型。症状轻,恢复快。⑶ 出血性脑梗塞:脑梗塞后病变血管远端血管结构功能障碍,使血液漏出或继发出血,多见于大面积脑梗塞,血管再通时更容易出现,可以此来判断有否再通。⑷ 多发性脑梗塞:由不同供血系统血管病变引起的脑梗塞,多是反复发作所致。

 3. 根据不同供血系统分为:⑴ 颈内动脉系统血栓形成。⑵ 椎-基底动脉系统血栓形成。

【临床表现】

    本病多见于中老年人,动脉炎、脑血管发育异常多见于青年人。常在安静或睡眠中呈急性或亚急性发病,有些患者病前可有一次或多次短暂缺血发作。症状多在1~3天内逐渐达到高峰,一般意识清楚,不出现颅内压增高。约有10%-30%的患者起病缓慢或无临床症状。脑血栓形成的临床症状取决于梗塞部位、体积大小和侧枝循环代偿的程度。

1.颈内动脉系统

(1)颈内动脉血栓形成:占缺血性脑卒中的20%,病变最常见的部位是颈内动脉起始部和虹吸部。临床表现差异较大,取决于有无良好的侧枝循环,如有可无任何症状,如无则可出现临床症状。大脑中动脉供血区最易出现,以偏瘫、偏身感觉障碍、偏盲三偏征多见,主侧半球还可有不同程度的失语、失用和失算等障碍。还可出现病变侧视力丧失,Horner征,动眼神经麻痹,和视网膜动脉压下降等。如颅外段动脉闭塞时,颈动脉可有触痛,呈条索状,搏动减退或消失,颈部可听到异常血管杂音。少数侧枝循环缺乏的患者,颈内动脉闭塞或严重狭窄可导致半球缺血水肿,脑疝形成,可在短时间内死亡。

(2)大脑中动脉血栓形成:最为常见。主干闭塞时有三偏综合征,主侧半球受累时尚有失语、失算、失读、失写等。中动脉皮层支闭塞时偏瘫和偏身感觉障碍以头面上肢为重,主侧受累时可有失语、失读、失写等;不同的皮层支闭塞临床表现各不相同:①顶后动脉:顶上小叶和缘上回受累,出现失用、皮层感觉障碍、定向障碍或偏盲。②中央动脉:闭塞时可出现对侧上肢单瘫或不完全性偏瘫和轻度感觉障碍。③角回动脉:可出现命名性失语、失读、失认,即古茨曼综合症(Gersmann syndrome),非优势半球可出现体象障碍和感觉忽略征。④颞后动脉:颞上、中、下回后部受累后出现感觉性失语或同向偏盲。

(3)大脑前动脉血栓形成:比较少见。由于前交通动脉提供侧支循环,近端闭塞时可无症状;前交通动脉缺如,主干闭塞时,感觉障碍以皮层、深感觉为主、瘫痪以下肢为重,可伴共济失调、排尿障碍及精神异常等,优势半球可有运动性失语。皮层支闭塞常侵犯额叶内侧面,因范围而异。深穿支闭塞,影响内囊前支或膝部,常出现对侧中枢性面舌瘫及上肢轻瘫,近端重,可有共济失调和不自主运动。

2.椎-基底动脉系统

(1)椎动脉血栓形成:椎动脉及其分支血栓形成可有以下表现,① Wallenberg综合征:小脑后下动脉血栓形成,脑干梗塞的常见类型,引起延髓背外侧部、小脑梗塞,出现眩晕、呕吐、眼球震颤,交叉性感觉障碍,病灶侧舌咽、迷走神经麻痹,小脑性共济失调及Hroner征,一般无锥体束受损症状。② 延髓内侧综合症:椎动脉、脊前动脉、基底动脉下部分支血栓形成,累及锥体束、内侧丘系及舌下神经,出现病变对侧瘫痪,上半身触觉、振动觉、位置觉障碍,同测周围性舌下神经麻痹。③ 延髓半侧综合征:由椎动脉闭塞引起,表现为上述两种综合征的部分或全部症状。

(2)基底动脉血栓形成:临床表现复杂。双侧椎动脉或基底动脉主干闭塞是危及生命的脑血管事件,深昏迷、四肢瘫、针尖样瞳孔、中枢性高热、中枢性呼吸困难、延髓麻痹,多数不久死亡。基底动脉分支血栓形成导致脑干梗塞,出现多种综合征:① 中脑支闭塞:Weber综合征,动眼神经交叉瘫;Benedit综合征,同侧动眼神经瘫,对侧不自主运动。② 脑桥支闭塞:Millard-Gubler综合征,外展及面神经交叉性瘫;Fovill综合征,同侧凝视麻痹和周围性面瘫,对侧偏瘫。桥脑被盖综合征(Raymond-Cestan综合征),病灶侧有不自主运动及小脑体征,对侧肢体及轻瘫及感觉障碍,眼球向病灶侧凝视不能。③ 小脑上动脉、小脑后下或小脑前下动脉闭塞:主要是小脑梗塞会出现眩晕、共济失调、眼球震颤、两眼球向病灶对侧凝视,病灶侧耳鸣、耳聋,Horner征及小脑性共济失调,病灶侧面部和对侧肢体感觉减退或消失,肌张力降低等,严重的可出现脑疝。比较严重时会出现眩晕、四肢软瘫及延髓麻痹、共济失调、昏迷、高热等,中脑受累瞳孔成大固定,脑桥病变呈针尖样瞳孔,部分患者表现为闭锁综合征。

(3)大脑后动脉血栓形成:比较少见,占全部脑梗塞的3%左右。深穿支闭塞表现为以下综合征:① 丘脑综合症:丘脑膝状体动脉受累,表现为丘脑自发性疼痛,对侧深浅感觉障碍,轻偏瘫,对侧共济失调,舞蹈样或手足徐动征。②双侧丘脑旁正中综合征:前丘脑下丘脑旁正中动脉闭塞,该动脉起源于大脑后动脉和后交通动脉之间,表现为急性起病,短暂昏迷,继而嗜睡,反应迟钝,对环境感知障碍,Korsakoff遗忘综合征和垂直注视麻痹。③ Weber综合征。④ Claud综合征:表现为同测动眼神经麻痹,对侧小脑性共济失调。⑤ Parinaud综合征:双眼上视不能,会聚不能,瞳孔散大对光反应消失。皮层支闭塞:急性发作的记忆缺失和视野缺损。颞叶内侧海马梗塞可出现精神错乱,近期记忆缺失,远期保留。枕叶梗塞可出现视野缺损,引起对侧同向偏盲,黄斑回避。皮层盲系双侧大脑后动脉闭塞,视力丧失,瞳孔对光反应保存,可出现Anton综合征。枕顶叶综合征,以偏盲和一过性视力障碍如黑朦等多见,此外还可有体象障碍、失认、失用等。

【辅助检查】

1. 实验室检查:血、尿、粪常规,血沉,血糖、血脂、肝肾功能,血流变学,凝血纤溶系统检查,心电图,部分患者必要时可以检查C反应蛋白、抗磷脂抗体、钩端螺旋体凝溶试验等,对病因的诊断有一定帮助。

2. 脑脊液检查:脑梗塞脑脊液检查多正常,这对于脑出血的鉴别很重要,但对出血性梗塞无鉴别意义。脑脊液变化一般出现在发病24小时后。大范围梗塞时压力可增高,细胞数和蛋白在发病数天后可高于正常。

3. 神经影像学检查:(1)头颅CT扫描应为常规检查,比MRI更普及,更经济,扫描时间短,对早期除外脑出血的诊断有重要意义。多数患者发病24小时内可以是正常的,24小时之后逐渐显示出低密度梗塞灶,于2-14天演变为均匀片状或楔形的明显低密度灶。大面积脑梗塞24小时内即可见到间接征象如脑沟或侧裂变小或消失,皮质、髓质界限不清,24小时之后脑水肿和占位效应趋于明显。出血性梗塞可出现混杂密度灶,低密度灶内有点片状高密度影。脑梗塞吸收期由于病灶水肿吸收和炎性细胞侵润,CT难以分辨,称为“模糊效应”,增强扫描有鉴别意义。慢性期CT显示梗塞病灶边缘清晰锐利,可形成大小不等的囊腔,可伴有局灶性脑萎缩,无强化效应。CT不足之处是对脑干和小脑的小梗塞病灶不易显示,1cm以下的病灶常有遗漏。CTA可三维重建颅内动脉,对血管病变的诊断有意义。(2)头颅MRI:对脑梗塞的检出率达95%,优于CT扫描。常规MRI包括T1加权成像,T2加权成像,质子加权成像。对于急性脑梗塞,其优势在于T2加权成像最早在缺血5-6小时可发现异常表现:T1低信号,T2高信号,但通常在18-24小时显示较好,对在时间窗内的诊疗意义不大,但对排除肿瘤、炎症等有较大价值。功能性MRI弥散加权成像(DWI)可早期诊断缺血性卒中,发病2小时内即可显示缺血病灶,对早期诊疗意义重大。MRA可以显示颅内、外血管病变,如狭窄、血栓等。优点:分辨率高,可以发现小于1cm的病灶;对幕下的梗塞病灶的诊断比CT更敏感可靠。缺点:成像时间长;患者体内不能有铁性置入体、心脏起搏器等;MRI对超早期的脑出血和脑梗塞不易鉴别;价格相对较贵。

4. 血管超声检查:颅外血管可用双功超声或彩色超声成像系统检查,可以发现血管病变如狭窄、闭塞等,并确定程度及部位。颅内血管可用经颅超声多普乐,通过对血流速度、频谱、阻抗等的检查,判断颅内血管病变的部位及性质。

5. 脑血管造影(DSA):为侵入性血管造影,是诊断脑血管病变的金标准,通过造影可以发现血管病变的部位、性质、侧枝循环情况,随着介入诊疗技术的普及,该方法已广泛的用于脑血管病的诊疗,但由于是侵入性检查,具有一定的风险,需慎重选择。

6. ECT、EEG:对部分脑梗塞有一定的意义。ECT可以显示脑组织缺血的部位及范围;EEG在大面积脑梗塞时可能出现异常,低波幅,慢节律,无特异性,多用于鉴别诊断,现已不常用。

7. 正点子发射断层扫描(PET):由于技术复杂,设备昂贵,需要放射性同位素,检查费用贵,主要用于脑血管病的临床与基础研究。PET是目前唯一能直接提供有关脑血流和脑代谢的主要生理参数的定量技术。PET不仅能测定脑血流量,还能测定脑局部葡萄糖代谢及氧代谢,若减低或停止、提示存在梗塞,目前用于预测脑梗塞的发生与大小,再灌注损伤与半暗带的研究,探讨脑梗塞的分子机制。

【诊断与鉴别诊断】

1. 诊断:有高血压、动脉粥样硬化的老年患者,在睡眠或安静状态下发病,部分病人病前可有TIA,症状在几小时或更长时间内逐渐加重,大多意识清楚但神经系统局灶体征明显,并可用颅内某动脉闭塞综合征解释,临床可考虑急性脑血栓形成,结合头颅 CT出现低密度灶,MRI显示病灶为T1低信号,T2高信号,诊断不难。对于年轻患者要考虑有无动脉炎、血管发育异常等,需要进一步明确诊断。

2. 鉴别诊断

 (1)脑出血:脑梗塞有时与小量脑出血丛临床上不易鉴别,CT检查可以确诊,鉴别如下。

表1  脑梗塞与脑出血的鉴别要点

脑梗塞

脑出血

发病年龄

多为60岁以上

多为60岁以下

起病状态

安静或睡眠中

活动中或激动时

起病速度

10余小时或1-2天症状达高峰

数分钟至数小时症状达高峰

头痛

多见

高血压病史

多无

多有

全脑症状

轻或无

头痛、呕吐、嗜睡等高颅压症状

意识障碍

通常轻或无

较重

神经体征

多为非均等偏瘫(主干或分支)

多为均等性偏瘫(基底节区)

CT检查

脑实质内低密度病灶

脑实质内高密度病灶

脑脊液

无色透明

血性

 (2)脑栓塞:起病急骤,临床症状多于数秒或数分钟内达到高峰,可有头痛、恶心、呕吐等高颅压表现,常有心脏病史如心房纤颤、细菌性心内膜炎、心肌梗塞等,一部分患者栓子来源于大动脉管壁。

 (3)蛛网膜下腔出血:各年龄段均有发病,多在活动中急性起病,剧烈头痛、呕吐,多无局灶性定位体征,如偏瘫,颈部抵抗明显,有颅内血管异常病史,CSF呈血性,压力高,头颅CT显示蛛网膜下腔高密度影。

 (4)颅内占位性病变:颅内肿瘤、硬膜下血肿、脑脓肿等,起病比较缓慢,有的可呈卒中样发作,出现偏瘫、颅内压增高征易与脑梗塞混淆,头颅CT、MRI显示病灶周围水肿明显,有占位效应,可以鉴别。

 (5)昏迷者须与其他全身性或颅内疾病鉴别:肝昏迷:无偏瘫,肝功能异常,血氨高,肝脏硬化,腹腔积液,浮肿等可鉴别。肺性脑病:有肺部疾病史,无偏瘫,发绀明显,血氧饱和度降低,吸氧等治疗后可清醒。颅内感染、脑积水、脱髓鞘病变等:病史、临床表现、影像学检查及脑脊液化验可以鉴别。

 (6)其他疾病:部分病人需与脊髓病变、肿瘤、肌病、内分泌疾病等鉴别。

【治疗】

    对于脑血栓形成的治疗可以分为三个阶段:超早期(发病1-6小时内)、急性期(发病24小时内)、恢复期。治疗原则:①重视超早期、急性期的治疗,治疗的综合性、针对性与个体化相结合;②采取各种治疗方案尽快恢复缺血区的血供,改善微循环,阻断脑梗塞的病理过程;③重视缺血细胞的神经保护治疗;④加强监测、护理,防治并发症及脑水肿等;⑤早期系统化、个体化康复治疗;⑥针对病因及危险因素的治疗,预防复发。国内外对缺血型脑血管病治疗的研究认为,缺血性脑血管病最终将于基因治疗及细胞治疗上取得突破性进展并成为脑血管病治疗最有效的方法。

(1) 一般治疗:卧床休息,整体护理,患肢功能位,防脱位,保持呼吸道通畅,预防褥疮、静脉血栓形成;合理使用降压药,稳定血压;保持营养和水电解质平衡;控制血糖;防治感染;控制发热等。

(2)急性期治疗治疗原则:调整血压,扩容,改善微循环;防止血栓进展及减少梗塞范围;大面积脑梗塞应控制脑水肿和颅内压升高(ICP),防止脑疝发生;防治并发症;处理脑梗塞出血转化。

(3)脑梗塞的特殊治疗

① 抗凝治疗:缺血性脑卒中的抗凝治疗由来已久,但对疗效评价不一。目前临床使用的抗凝药物为肝素钠和肝素钙、华法令、双香豆素等,肝素钠和肝素钙为天然酸性黏多糖,具有抗凝、抗血栓形成,调整血脂、抗动脉硬化及降低血黏度的作用,最为常用。有人认为TIA,进展性卒中,椎-基底动脉供血不足和血栓形成,反复发作的脑栓塞为抗凝治疗的适应症。对于有消化性溃疡,出血倾向,严重肝肾疾病,严重高血压,不排除出血可能的应禁止使用。治疗脑梗塞一般可进行短期应用,静脉滴注或皮下注射,剂量5000U-10000U,疗程为7-14天,但必须监测凝血酶原时间,将凝血酶原控制在安全水平(不超过正常值的1.5倍)。一些系统研究的评价结果建议对急性缺血性脑卒中患者不提倡常规应用任何类型(肝素、低分子肝素或类肝素药物)的抗凝剂,但可给予长期卧床、无禁忌症的缺血性脑卒中患者肝素、低分子量肝素或类肝素药物以预防深静脉血栓及肺栓塞;对于血压稳定、CT除外出血和大面积梗死的急性缺血性脑卒中患者,如果其发生静脉血栓或卒中复发的风险远远大于抗凝治疗增加的出血风险,可以考虑抗凝治疗。我们的治疗经验认为对于房颤患者出现脑栓塞,不管梗塞面积大小,均可短期内使用低分子肝素治疗,对于患者的预后和防止复发有益;对于进展性卒中和溶栓治疗后的患者选择性应用肝素利大于弊。

② 抗血小板聚集治疗:抗血小板药物主要包括阿司匹林(Aspirin),噻氯匹啶(ticlopidine),氯吡格雷(clopidogrel)等,其中阿司匹林用于临床治疗急性缺血性脑卒中的疗效研究较多。通常选择在疑为动脉粥样硬化血栓所致的TIA患者卒中的预防和治疗,研究表明数种不同的抗血小板药可有效预防和治疗脑血管病患者的卒中和其他血管意外,常用抗血小板药物有阿司匹林和噻氯匹定,两药合用有显著地相加抑制聚集的效果。最近的一项研究报告把19436例发病48 h以内的脑梗死患者随机分成两组,一组给予阿司匹林300 mg,另一组则不给阿司匹林,2周后结果为:给予阿司匹林组比末给予阿司匹林组的缺血性脑卒中再发者显著减少,差异有统计学意义。半年后,阿司匹林组较未给予阿司匹林组恢复好,显示阿司匹林可改善预后。国内也对21106例急性脑梗死进行了阿司匹林治疗效果的研究,显示阿司匹林可明显减少卒中的再发率,且不增加出血性卒中。多个研究结果推荐:非出血性梗塞且未进行溶栓和抗凝治疗的急性缺血性脑卒中,应在发病48小时内尽早使用阿司匹林抗血小板治疗,其推荐剂量为:100一325mg/d。腺苷受体拮抗剂噻氯匹啶主要抑制二磷酸腺昔(ADP)诱导的血小板聚集,在增高PC12水平的同时可降低TXA2的水平,比阿司匹林的抗血小板作用更强。因此,这类药物在缺血性卒中预防中的应用已受到广泛重视。氯毗格雷与噻氯匹啶化学结构类似,能抑制ADP诱导的血小板聚集。研究结果显示,氯毗格雷在降低缺血性卒中血管病变方面,略优于阿司匹林,使发生缺血性血管病变的相对危险度降低8.7%,不良反应比阿司匹林更少,可用于对阿司匹林无效或不能耐受的患者。与阿司匹林不同,奥扎格雷只阻碍TXA2的合成,而有利于PC12在内皮中的合成。日本曾对598例脑梗死急性期的患者分别使用奥扎格雷和尿激酶,结果表明奥扎格雷较尿激酶更安全有效。目前正在开发更为有效的抗血小板药物,其中最具希望的是血小板糖蛋白受体拮抗药。临床应用的有3类:单克隆抗体、肤类和小分子物质。近年欧美对74例24h内发病的急性缺血性脑卒中进行了血小板糖蛋白受体的单克隆抗体阿昔单抗的Ⅱ期临床试验。结果显示3个月后遗留轻度后遗症或完全恢复的病例给药组占35%,安慰剂组为20%,日常生活能力改善者给药组为50%、安慰剂组为40%,疗效有显著差异且未见严重的出血性并发症,作为一种安全、治疗时间窗宽的药物是比较理想的,目前已开始Ⅲ期临床试验。有研究表明阿昔单抗与溶栓药或抗凝药联用可增强抗血栓疗效。

③ 溶栓治疗:目前认为溶栓治疗适用于发病6h以内的超早期患者,经CT证实无低密度灶也无出血,无出血倾向、抗凝治疗、手术、妊娍、凝血异常等。几种常用的溶栓药物:链激酶、尿激酶、组织型纤维蛋白酶原激活剂(rt-PA)。rt-PA能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合,有效地使纤溶酶原转化为纤溶酶,因此不会产生全身性纤溶状态,这一优点是本品与UK和SK的根本区别。目前只有静脉应用t-PA得到美国和加拿大批准。有研究表明,发病90min内应用rt-PA比发病90-180min内应用效果更加明显。溶栓原理:溶栓是溶解血栓内的纤维蛋白,纤维蛋白的降解依赖纤溶酶,纤溶酶由纤维蛋白原激活而成,而促进这一过程的纤溶酶激活剂可作为溶栓药物,如链激酶、尿激酶通过降解多种血浆蛋白,包括凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅶ,有效地将血栓分解为可溶性的纤维蛋白降解产物,从而达到溶解血栓的目的。溶栓时机及患者的选择:影响溶栓适应证选择的主要因素是治疗时间窗过于狭窄。脑梗死患者局部血流中断后,梗死区中心的脑组织几分钟内发生了不可逆转坏死,而周围的缺血半暗带虽然出现电衰竭,但在一定时间内仍保持正常的离子平衡和机构上的完整,此时如能及时恢复血供,就能挽救缺血半暗带,恢复其功能。由于急性缺血半暗带仅存在30min,而患者进入临床治疗阶段往往在数小时之后,此时脑组织尚未能形成缺血性软化灶,若此时能迅速恢复血供,就能挽救整个缺血区,因此,溶栓治疗越早对患者越有利。但一些学者认为不同患者缺血程度不同,治疗时间窗应有所差别,因此建议将发病后3一6h定为可溶栓治疗时间。溶栓患者的选择也很重要,轻度卒中患者自行恢复的可能性很高,重度卒中患者总体预后较差,致命的大脑中动脉(MCA)闭塞综合征,伴有早期意识丧失,呼吸功能不全,发病第2-5日出现脑疝体征,这些患者的病死率超过80%。这种综合征发生于年轻患者,最常见的原因为心源性梗死和动脉夹层分离。有研究认为中度到重度脑梗塞患者应是评价急性卒中治疗最重要的患者,且溶栓治疗窗3-6h,并强调查找血管闭塞的重要性。微血管病变的患者在CT出现广泛损伤时出血的危险性较高,应慎重选择。其他影响溶栓患者选择的因素有高血压、高血糖和糖尿病等。

④ 降纤治疗:常用药物是蛇毒制剂,有东菱克栓酶(巴曲酶)、降纤酶、安克洛酶等,主要是通过将纤维蛋白原转化为可溶性的纤维蛋白,降低纤维蛋白原的血浆浓度,减少形成血栓的底物,使血液的粘滞度下降,改善血液的易凝状态,加速血流速度,以达到防止血栓形成及溶解血栓的目的。对于降纤治疗,2000年以前的建议是:对于发病3h内的缺血性脑卒中患者,使用蛇毒制剂(安克洛酶)降纤可改善患者的预后。巴曲酶目前最为常用,用法为:方案1:成人首次剂量为10u,以后隔天一次,5u,共用3次;方案2:首次10u, 隔天10u, 共用3次;方案3:10u,连续用3次。

(4)神经保护治疗:多种神经保护剂建议在脑梗塞治疗中使用。脑缺血早期,缺血缺氧造成能量代谢障碍,出现兴奋性氨基酸释放,钙超载,自由基产生,是缺血性脑损害的中心环节,神经保护剂的作用就是阻止半暗带内神经元受到毒性产物或介质的进一步损伤。在缺血瀑布启动前用药,可以干预缺血引发的缺血性脑损伤。但许多脑保护剂在动物实验有效,临床疗效不佳或无效,尽管如此,临床仍在大量应用。常用药物有钙拮抗剂、胞二磷胆碱、纳洛酮、VitE、硫酸镁等。①钙通道阻滞剂:有尼莫地平、尼卡地平、氟桂嗦等,作用于脑血管,解除痉挛,增加缺血区脑血流量,提高脑组织抗缺氧的能力。但有人认为尼莫地平仅对蛛网膜下腔出血继发血管痉挛导致的脑缺血有一定疗效,而对急性脑梗死的治疗意义不大。②兴奋性氨基酸拮抗剂:NMDA受体拮抗剂,如MK-801等,基础实验有效,但由于有很多副作用,临床研究尚未有进入Ⅲ临床试验的。磷酸本妥英、拉莫三嗓有神经保护作用,本妥英目前进入Ⅲ临床研究。其他有前景的药物如纳络酮可以通过阻断阿片受体来减少谷氨酸释放。③NO相关毒性调节剂:一氧化氮减毒剂苯噻唑类的新化合物芦贝鲁唑临床试验表明,症状出现后6h内的急性脑卒中232例患者随机分为静脉滴注安慰剂和芦贝鲁唑,首剂滴注7.5mg(1 h以上),随后继续滴注I0mg,共5d,结果显示10mg/d的剂量是安全的,且与安慰剂相比能显著降低死亡率。④抗氧化剂和自由基清除剂:胞二磷胆碱是磷脂腺胆碱的前体,研究发现具有稳定细胞膜作用和抗氧化作用,对神经机能缺损有效,临床试验证明能改善神经功能预后。有人认为其作用促进神经恢复胜于神经保护。自由基清除剂目前应用的有超氧化物歧化酶,巴比妥盐,维生素C、E,甘露醇,谷胱甘肽等;新型自由基清除剂依达拉奉具有很好的疗效,临床广泛用于脑卒中的治疗,建议早期、足量、全程治疗疗效更好。⑤神经营养药物:神经节苷酯、脑蛋白水解产物、神经生长因子、小牛血去蛋白等一度受到人们的关注,但其确切疗效还有待于深人研究。脑缺血后可诱导许多神经保护因子的表达,包括神经营养因子、神经生长因子、脑源性神经营养因子、碱性成纤维细胞生长因子、胰岛素样生长因子、转化生长因子。外源性神经营养因子类药物在细胞培养中虽效果明显,但在动物模型和临床上效果不佳,可能与局部药物浓度及其他因素有关。近年来动物模型证实抗细胞间粘附分子-1(ICAM-1)的抗体能减轻脑缺血再灌注的神经元损伤,目前正在临床试验。

 (5)中药制剂:传统医药治疗脑梗塞在昔日曾挽救了不少患者的生命,随着西方医学的发展,尽管传统医药倍受冷遇,但一些单方和提纯制剂目前仍广泛应用于临床,如丹参、银杏、川芎、葛根、灯盏花等中药制剂。中华医学会神经病学分会于1998年建议活血化淤的中药可用于急性缺血性脑卒中的治疗,但需要更多高质量的证据应证。目前国外指南中尚无有关中医中药治疗缺血性脑卒中的建议。

(6)脑梗塞的辅助治疗:血液稀释疗法:血液稀释疗法是根据血液流变学原理,采用降低红细胞比容(Hct)来降低血液的黏稠度,从而改善血流速度,增加脑血流量和组织供氧,治疗缺血性脑卒中。自体血紫外线照射充氧回输疗法:是紫外线照射自身血液并充氧回输的一种方法,紫外线能降低红细胞的聚集性,提高红细胞的变形和携氧能力,并能提高免疫机能、降低内皮素等,因此具有相应的治疗作用。高压氧仓疗法:能提高氧分压、血氧张力、血氧张力及组织氧储备,增加组织内毛细血管氧的弥散率和弥散半径,改善微循环,提高缺血脑组织的氧供,减轻脑水肿、再灌注损伤、挽救缺血半暗带等作用。亚低温治疗:亚低温治疗的概念指采用物理方法使体温降致33-35℃左右,近年来的研究证明,亚低温能逆转脑卒中后神经细胞损伤,促进神经功能恢复能,增加抗炎、抗氧自由基以及兴奋性氨基酸拮抗剂的作用。其他的治疗方法有生物电刺激疗法等。

(7)脑梗塞的手术治疗:随着显微外科技术和介入神经放射学的发展,手术治疗缺血性脑血管病越来越被采用,并取得了一定的疗效。但由于有效性和安全性的证据不足,故不推荐用于急性缺血性脑卒中的治疗。目前手术治疗缺血性脑血管病的方法有去骨瓣减压;脑室引流;坏死脑组织清除术;颈动脉内膜切除术(CEA);颅内外动脉搭桥术;血管移植术;大网膜贴覆术;椎动脉减压术;神经介入治疗等。其中颈动脉内膜切除术、神经介入治疗最为常用。CEA已有半个世纪的历史,临床实践证明可有效改善脑血供,并能消除栓子来源,可以防止脑缺血的复发和症状恶化,但对急性脑梗塞患者的疗效尚无定论。神经介入治疗包括动脉溶栓术、球囊扩张血管成型术和支架辅助血管成型术,这些治疗方法日臻完善。接触性溶栓治疗可以深入到脑动脉的3-4级分支;血管成型术可以从颅外的颈动脉(CAS)、椎动脉到颅内的颈内动脉、大脑中动脉、椎动脉-基底动脉。对于半球梗塞,去骨瓣减压对挽救部分病人生命是有效的。幕下梗塞并发脑积水时脑室引流可以防止脑疝的发生。

(8)基因治疗和细胞治疗 目前基因治疗研究发展很快,基因治疗的概念是从基因水平上进行操作并达到治疗疾病的目的的一种方法。脑在缺血后可通过基因的诱导和蛋白质的合成来阻止引起细胞死亡的病理生理变化,故寻找有治疗价值的目的基因是发挥基因治疗作用的关键,构建高效特异性靶向的载体和探索简便易行的基因转移途径是基因治疗的重要环节。基因治疗根据靶细胞的类型分为生殖细胞和体细胞基因治疗。其中体细胞基因治疗是目前在理论和应用上最多的一种。基因治疗遵循的原则是:基因要特异、稳定、高效、安全和可调控性,因此基因的选择,受体细胞的选择, 基因载体的选择是很关键的。基因治疗的具体方法分为两大类:①基因转移的病毒方法,是目前应用较多者,其基本原理是选择某些对人体无害的病毒,这种病毒保留了原来病毒的某些特点,只是失去了复制的能力,构建成载体,将外源性特定的基因插入后导入受体脑细胞。基因转移的病毒方法优点是导入基因的效率高,降解少。②基因转移的非病毒方法,这种方法可以转移仅由DNA组成的载体,并依赖不同机制将大分子物质摄入细胞内。基因转移非病毒方法的特点是外源基因表达是暂时的,但比较安全。缺血性脑血管病的基因治疗目前多用基因转移的病毒方法。缺血性脑血管病的基因治疗研究还处于实验阶段,尚无将遗传物质载入血管、脑组织、脑室内治疗人类脑血管病的报道,一些实验室的基因治疗研究不仅在导入基因方面有较多的研究,而且在机制方面也进行了探讨,如测定经延髓池内导入的基因载体在脑内许多部位均有表达,特别在缺血区及其周围区表达更为明显,从而证明治疗缺血性脑血管病的有效性。脑细胞治疗或脑的细胞移植治疗虽在理论上、方法上与基因治疗有不同之处,但从治疗结果看有相似之处。脑细胞治疗就是用自体、同种或异种活细胞经过加工处理后制成的脑细胞悬液注射到脑的预定部位,以提供神经细胞所需的营养物质或生长因子、神经递质和酶,使受损脑组织存活时间延长,通过调整神经细胞功能,改善症状。随着技术的发展与完善,人类缺血性脑血管病的基因和细胞治疗将会成为现实。

(9)脑梗塞恢复期的治疗即康复治疗:包括运动功能、言语障碍、吞咽功能膀胱功能等的康复。内容包括诊断治疗和预防并发症,最大独立性训练,心理应对和适应,社会的再适应,防止继发残疾,利用残留的功能提高生活质量,防止再发。康复治疗的方法包括功能训练、辅助药物治疗、理疗、针灸及点兴奋治疗、手术治疗。

【预后】 急性期病死率为5-15%;意识障碍、脑水肿、脑干损伤及严重并发症者预后较差;1/3的患者可部分或完全恢复工作。大部分患者遗留有一定程度的残障。

【预防】 有明确缺血性卒中危险因素的,如高血压、糖尿病、心房纤颤及颈动脉狭窄人群应尽早预防性治疗。控制血压、血糖。抗血小板药,对缺血性脑卒中二级预防有肯定效果,推荐使用,长期用药要有间断期,出血倾向者慎用。其他可用中药制剂如银杏等。

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武国德 主任医师

兰州大学第二医院 神经内科

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