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王平 三甲
王平 主治医师
亳州市人民医院 普外科

乳腺癌的治疗

(一)治疗原则。

乳腺癌应采用综合治疗的原则,根据肿瘤的生物学行为和患者的身体状况,联合运用多种治疗手段,兼顾局部治疗和全身治疗,以期提高疗效和改善患者的生活质量。安徽省亳州市人民医院普外科王平

1.非浸润性乳腺癌的治疗。

(1)小叶原位癌:绝经前他莫昔芬(三苯氧胺)治疗5年;绝经后口服他莫昔芬或雷洛昔芬降低风险;若不能排除多形性小叶原位癌可行全乳切除术,视情况进行乳房重建。

(2)导管原位癌:

1)局部扩大切除并全乳放射治疗。

2)全乳切除,视情况进行前哨淋巴结活检和乳房重建。

对于单纯原位癌患者,在未获得浸润性乳腺癌证据或者未证实存在肿瘤转移时,不建议行全腋窝淋巴结清扫。然而,仍有一小部分临床诊断为单纯原位癌的患者在进行手术时被发现为浸润性癌,应按浸润癌处理。单纯小叶原位癌的确诊必须依据手术活检结果。  

2.浸润性乳腺癌的治疗。

(1)保乳手术加放射治疗。

(2)乳腺癌改良根治术,视情况进行乳房重建。

(3)全乳切除并前哨淋巴结活检,视情况进行乳房重建。

(4)老年人乳腺癌:局部扩大切除或全乳切除,受体阳性患者需进行内分泌治疗,视情况做前哨淋巴结活检。

(二)手术治疗

1.手术治疗原则。

乳腺癌手术范围包括乳腺和腋窝淋巴结两部分。乳腺手术有肿瘤扩大切除和全乳切除。腋窝淋巴结可行前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫,除原位癌外均需了解腋窝淋巴结状况。选择手术术式应综合考虑肿瘤的临床分期和患者的身体状况。

2.乳腺手术。

(1)乳房切除手术。适应证为TNM分期中0、Ⅰ、Ⅱ期及部分Ⅲ期且无手术禁忌的患者。主要采用的是乳腺癌改良根治术。 Halsted传统根治术创伤较大,随机临床试验显示较改良根治术未能提高患者生存率,故目前多数医院已逐渐放弃。

(2)保留乳房手术。严格掌握保乳手术适应证。实施保乳手术的医疗单位应具备保乳手术切缘的组织学检查设备与技术,保证切缘阴性;保乳术后放射治疗的设备与技术。保留乳房手术后美容效果评价标准见附件7。

保乳手术适用于患者有保乳意愿,乳腺肿瘤可以完整切除,达到阴性切缘,并可获得良好的美容效果。年轻不作为保乳手术的禁忌,小于等于35岁的患者有相对高的复发和再发乳腺癌的风险,在选择保乳时,应向患者充分交待可能存在的风险。

保乳手术的绝对禁忌证包括既往接受过乳腺或胸壁放射治疗。妊娠期需放射治疗。病变广泛,无法完整切除。最终切缘阳性。相对禁忌证包括肿瘤直径大于5cm和累及皮肤的活动性结缔组织病,尤其是硬皮病和红斑狼疮。

3.腋窝淋巴结的外科手术

处理腋窝淋巴结是浸润性乳腺癌标准手术中的一部分。其主要目的是为了了解腋窝淋巴结的状况,以确定分期,选择最佳治疗方案。

(1)乳腺癌前哨淋巴结活检。通过切除前哨淋巴结(最先接受肿瘤淋巴引流,最早发生肿瘤转移的淋巴结),经病理组织学诊断,来了解腋窝淋巴结的状况,减少因腋窝淋巴结清扫而导致的上肢淋巴水肿。前哨淋巴结的示踪剂有放射性胶体和蓝色染料。对于临床检查腋窝淋巴结无明确转移的患者,可以做前哨淋巴结活检替代腋窝淋巴结清扫。若前哨淋巴结活检阳性,可进行腋窝淋巴结清扫;若前哨淋巴结阴性,则腋窝不需再手术。

(2)腋窝淋巴结清扫。应切除背阔肌前缘至胸小肌外侧缘(LevelⅠ)、胸小肌外侧缘至胸小肌内侧缘(Level Ⅱ)的所有淋巴结。清扫腋窝淋巴结要求在10个以上,以保证能真实地反映腋窝淋巴结的状况。在切除的标本中尽量寻找淋巴结,逐个进行组织学检查。保乳手术清扫腋窝淋巴结因切口小,解剖范围广,手术操作应精细。

4.即刻(Ⅰ期)乳房修复与重建手术。

乳腺癌治疗应严格遵循肿瘤学治疗原则,在规范化综合治疗的基础上,充分与患者及家属沟通,若患者有乳房修复或重建的需求,在有条件的医院可开展乳腺癌根治性手术加即刻(Ⅰ期)乳房修复与重建或延迟(Ⅱ期)重建。

(1)病例选择。大多选择Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌,术前评估可以根治的患者,应向患者充分说明可能出现的手术并发症。

(2)术式选择。乳房修复与重建手术需综合考虑患者的身体状况、乳腺癌分期及根治手术创伤程度、健侧乳房情况等。

1)局部肿瘤切除的患者,组织缺损较小,可采用局部乳腺组织转移塑形、部分背阔肌肌皮瓣转移等方法修复;若对侧乳房体积较大或伴有下垂,则同时行对侧乳房缩小或上提术。

2)单纯乳房切除无乳房皮肤缺损或缺损较小, 术后无需放射治疗的年轻患者,可直接于胸大肌下放置假体。

3)根治手术造成组织严重缺损,可选用自体肌皮瓣移植到胸部重建乳房, 如腹直肌肌皮瓣、腹壁下动脉穿支皮瓣、背阔肌肌皮瓣等。

4)术前如能预计患者需要行术后放射治疗,首选自体组织修复重建的方式,不选择假体植入。若患者不能在术前确定是否术后需要放射治疗,又选择了假体乳房重建的方法,皮肤缺损小于4cm,可采用胸大肌下即刻放置组织扩张器,待放射治疗结束后,再更换成永久性假体。

(3)术后护理。为不影响后续治疗的开始时间,必须重视乳房重建术后护理。假体乳房重建或扩张器置入除按隆乳术常规护理外,必须确保引流通畅,皮瓣下无死腔。自体组织重建乳房术后要密切观察皮瓣血运,采用腹部皮瓣的患者要保持良好的体位和制动。

(4)综合治疗及定期随诊。即刻乳房修复与重建手术不影响肿瘤的治疗和定期随诊,术后2-3周后根据病理结果合理安排化疗、放射治疗、内分泌治疗及靶向治疗等。肿瘤治疗后的随访内容及间隔时间均遵循肿瘤学治疗原则。由于放射线不能透过硅胶假体,接受假体重建的患者随诊时可选择彩超或MRI等影像学检查。

(三)放射治疗

⒈早期乳腺癌保乳术后放射治疗。

原则上所有保乳手术后的患者均需要放射治疗,可选择常规放射治疗或适形调强放射治疗。70岁以上、TNM分期为Ⅰ期、激素受体阳性的患者可以考虑选择单纯内分泌治疗。

(1)照射靶区。

1)腋窝淋巴结清扫或前哨淋巴结活检阴性,或腋窝淋巴结转移1-3个但腋窝清扫彻底(腋窝淋巴结检出数³10个),且不含有其它复发的高危因素的患者,照射靶区为患侧乳腺。

2)腋窝淋巴结转移大于等于 4个,照射靶区需包括患侧乳腺、锁骨上/下淋巴引流区。

3)腋窝淋巴结转移1-3个但含有其他高危复发因素,如年龄小于等于40岁,激素受体阴性,淋巴结清扫数目不完整或转移比例大于20%,Her-2/neu过表达等,照射靶区需包括患侧乳腺,和(或)锁骨上/下淋巴引流区。

4)腋窝未作解剖或前哨淋巴结阳性而未做腋窝淋巴结清扫者,照射靶区需包括患侧乳房,腋窝和锁骨上/下区域。

(2)放射治疗靶区设计及计量

1)常规放射治疗乳腺/胸壁野:采用内切野和外切野照射全乳腺。

上界:锁骨头下缘,即第一肋骨下缘。

下界:乳腺皮肤皱折下1-2cm

内界:体中线

外界:腋中线或腋后线

照射剂量:6MV-X线,全乳DT 50 Gy/5周/25次,不加填充物或组织补偿物, 原发灶瘤床补量。

原发灶瘤床补量:在模拟机下根据术中银夹标记定位或手术疤痕周围外放2-3 cm,用合适能量的电子线或X线小切线野。

补量总剂量:DT 10-16 Gy/1-1.5周/5-8次。也可采用高剂量率近距离治疗技术进行瘤床补量。

2)常规放射治疗锁骨上/腋顶野:

上界:环甲膜水平。

下界:与乳腺/胸壁野上界相接,即第一肋骨下缘水平。

内界:体中线至胸骨切迹水平沿胸锁乳突肌的内缘。

外界:肱骨头内缘。

照射剂量:DT 50 Gy/5周/25次,可应用电子线和X线混合线照射,以减少肺尖的照射剂量,并与乳腺切线野衔接。          

3)调强适形放射治疗:需在CT图像上逐层勾划靶区和危及器官,以减少乳腺内照射剂量梯度,提高剂量均匀性,改善美容效果;降低正常组织如肺、心血管和对侧乳腺的照射剂量,降低近期和远期毒副作用。采用正向或逆向调强放射治疗计划设计(仍以内切野和外切野为主)。年轻、乳腺大的患者可能受益更大。CT扫描前要用铅丝标记全乳腺和手术疤痕,以辅助CT确定全乳腺照射和瘤床补量的靶区。

2.乳腺癌改良根治术后放射治疗。

(1)适应证。对术后全身治疗包括化疗或/和内分泌治疗者, 具有下列高危因素之一, 需术后放射治疗:   

1)原发肿瘤最大直径大于等于5 cm,或肿瘤侵及乳腺皮肤、胸壁。

2)腋淋巴结转移大于等于4个。

3)T1、T2、淋巴结转移1-3个,包含某一项高危复发因素(年龄小于等于40岁,激素受体阴性,淋巴结清扫数目不完整或转移比例大于20%,Her-2/neu过表达等)的患者,可以考虑术后放射治疗。

(2)放射治疗靶区及剂量。

1)锁骨上/下野。

上界:环甲膜水平。

下界:与胸壁野上界相接,即第一肋骨下缘水平。

内界:体中线至胸骨切迹水平沿胸锁乳突肌的内缘。

外界:肱骨头内缘。

照射剂量:DT 50 Gy/5周/25次,可应用电子线和X线混合线照射,以减少肺尖的照射剂量。

2)胸壁野。

上界:锁骨头下缘,即第一肋骨下缘。

下界:对侧乳腺皮肤皱折下1-2 cm。

内界:体中线。

外界:腋中线或腋后线。

照射剂量: 可采用X线或电子线照射,全胸壁DT 50 Gy/5周/25次。

电子线照射时常规全胸壁垫补偿物DT20 Gy/2周/10次,以提高胸壁表面剂量。常规应用B超测定胸壁厚度, 并根据胸壁厚度调整填充物(组织补偿物)的厚度, 并确定所选用电子线的能量, 减少对肺组织和心脏大血管的照射剂量, 尽量避免放射性肺损伤。采用X线切线野照射时需给予胸壁补偿物以提高皮肤剂量。

3)腋窝照射野。对未作腋窝淋巴结清扫,或腋窝淋巴结清扫不彻底者,需做腋窝照射。

①锁骨上和腋窝联合野。

照射野范围: 锁骨上和腋窝区,与胸壁野衔接。

照射剂量:6 MV-X线,锁骨上区DT 50 Gy/5周/25次。锁骨上区深度以皮下3 cm计算。腋窝深度根据实际测量结果计算,欠缺的剂量采用腋后野补量至DT 50 Gy。

②腋后野。

上界:锁骨下缘。

下界:腋窝下界。

内界:沿胸廓内侧缘。

外界:肱骨头内缘。

照射剂量:6 MV-X线,补量至DT 50 Gy。

对于原发肿瘤位于内侧象限同时腋窝淋巴结有转移的患者可考虑内乳照射,但存在争议。常规定位的内乳野需包括第一至第三肋间,上界与锁骨上野衔接,内界过体中线0.5-1cm,宽度一般为5cm,原则上2/3及以上剂量需采用电子线以减少心脏的照射剂量。

和二维治疗相比,基于CT定位的三维治疗计划可以显著提高靶区剂量均匀性,减少正常组织不必要的照射。对于特殊解剖患者的射野衔接具有优势。采用常规定位时,也建议在三维治疗计划系统上优化剂量参考点,选择楔形滤片角度,评估正常组织体积剂量,以更好地达到靶区剂量的完整覆盖,降低放射损伤。

3.乳腺癌新辅助化疗后、改良根治术后放射治疗。

放射治疗指征与未接收新辅助化疗相同。参考新辅助化疗前的初始分期。放射治疗技术和剂量同未接受新辅助化疗的改良根治术后放射治疗。

对于有辅助化疗指征的患者,术后放射治疗应该在完成辅助化疗后开展;如果无辅助化疗指征,在切口愈合良好的前提下,术后8周内开始放射治疗。辅助赫塞汀治疗可以和术后放射治疗同期开展。放射治疗开始前,要确认左心室射血分数(LVEF)大于50%,同时避免内乳野照射,尽可能降低心脏的照射剂量,尤其是患侧为左侧。

4.乳腺癌根治术或改良根治术后局部区域复发的放射治疗。

胸壁和锁骨上淋巴引流区是乳腺癌根治术或改良根治术后复发最常见的部位。胸壁单个复发原则上手术切除肿瘤后进行放射治疗;若手术无法切除,应先进行放射治疗。既往未做过放射治疗的患者,放射治疗范围应包括全部胸壁和锁骨上/下区域。锁骨上复发的患者如既往未进行术后放射治疗,照射靶区需包括患侧全胸壁。如腋窝或内乳淋巴结无复发,无需预防性照射腋窝和内乳区。预防部位的放射治疗剂量为DT 50 Gy/5周/25次,复发部位缩野补量至DT 60-66 Gy/6-6.5周/30-33次。既往做过放射治疗的复发患者,必要时设小野局部照射。

局部区域复发患者在治疗前需取得复发灶的细胞学或组织学诊断。

(四)化疗

⒈晚期乳腺癌化疗。

晚期乳腺癌的主要治疗目的不是治愈患者,而是提高患者生活质量、延长患者生存时间。治疗手段以化疗和内分泌治疗为主,必要时考虑手术或放射治疗等其它治疗方式。根据原发肿瘤特点、既往治疗、无病生存期、转移部位、进展速度、患者状态等多方面因素,因时制宜、因人制宜,选择合适的综合治疗手段,个体化用药。

(1)符合下列某一条件的患者首选化疗:

1)年龄小于35岁;

2)疾病进展迅速,需要迅速缓解症状;

3)ER/PR阴性;

4)存在有症状的内脏转移。

(2)化疗药物与方案。

1)多种药物对于治疗乳腺癌均有效,其中包括蒽环类、紫杉类、长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类药物等;

2)应根据患者特点、治疗目的,制定个体化方案;

3)序贯单药化疗适用于转移部位少、肿瘤进展较慢、无重要器官转移的患者,注重考虑患者的耐受性和生活质量;

4)联合化疗适用于病变广泛且有症状,需要迅速缩小肿瘤的患者;

5)既往使用过的化疗药物应避免再次使用。患者首次化疗选择蒽环类药物为主方案,或蒽环类药物联合紫杉类药物,蒽环类药物治疗失败的患者一般首选含紫杉类药物的治疗方案。而蒽环类和紫杉类均失败时,可选择长春瑞滨、卡培他滨、吉西他滨、铂类等单药或联合化疗。

2.可手术治疗的乳腺癌辅助化疗

对患者基本情况(年龄、月经状况、血常规、重要器官功能、有无其它疾病等)、 肿瘤特点(病理类型、分化程度、淋巴结状态、HER-2及激素受体状况、有无脉管瘤栓等)、治疗手段(如化疗、内分泌治疗、靶向药物治疗等)进行综合分析,若接受化疗的患者受益有可能大于风险,可进行术后辅助化疗。

(1)适应证。

1)腋窝淋巴结阳性;

2)对淋巴结转移数目较少(1-3个)的绝经后患者,如果具有受体阳性、HER2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其它多项预后较好的因素,或者患者无法耐受或不适合化疗,也可考虑单用内分泌治疗;

3)对淋巴结阴性乳腺癌,术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者(患者年龄<35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ-Ⅲ级、脉管瘤栓、HER2阳性、ER/PR阴性等);

(2)化疗方案与注意事项。

1)首选含蒽环类药物联合化疗方案,常用的有:CA(E)F、AC(C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶);

2)蒽环类与紫杉类药物联合化疗方案,如TAC(T多西他赛);

3)蒽环类与紫杉类序贯方案,如ACàT/P(P紫杉醇)或FECàT;

4)老年、较低风险、蒽环类禁忌或不能耐受的患者可选用非蒽环类联合化疗方案,常用的有CMF(C环磷酰胺、M氨甲喋呤、F氟脲嘧啶)或TC(T多西他赛、C环磷酰胺);

5)不同化疗方案的周期数不同,一般为4-8周期。若无特殊情况,不建议减少周期数和剂量。70岁以上患者需个体化考虑辅助化疗;

6)辅助化疗不与三苯氧胺或术后放射治疗同时进行;       

7)育龄妇女进行妊娠试验,确保不在妊娠期进行化疗。化疗期间避孕;

8)所有化疗患者均需要先行签署化疗知情同意书。

3.新辅助化疗。

新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期,提高切除率和保乳率,在手术或手术加局部放射治疗前,首先进行全身化疗。

(1)适应证:

1)临床分期为ⅢA(不含T3,N1,M0)、ⅢB、ⅢC;

2)临床分期为ⅡA、ⅡB、ⅢA(仅T3,N1,M0)期,除了肿瘤大小以外,符合保乳手术的其它适应证。

(2)化疗方案。

术后辅助化疗方案均可应用于新辅助化疗,推荐含蒽环类和(或)紫杉类药物的联合化疗方案,常用的化疗方案包括:

1)蒽环类方案:CAF、FAC、AC、CEF、FEC (C环磷酰胺、A阿霉素、E表阿霉素、F氟脲嘧啶);

2)蒽环类与紫杉类联合方案:A(E)T、TAC(T多西他赛);

3)蒽环类与紫杉类序贯方案:ACàT/P(T多西他赛; P紫杉醇);

4)其它可能对乳腺癌有效的化疗方案;

5)HER-2阳性患者化疗时可考虑联合曲妥珠单克隆抗体治疗。

(3)注意事项。

1)化疗前必须对乳腺原发灶行核芯针活检明确组织学诊断及免疫组化检查,区域淋巴结转移可以采用细胞学诊断;

2)明确病理组织学诊断后实施新辅助化疗;

3)不建议Ⅰ期患者选择新辅助化疗;

4)一般周期数为4-8周期;

5)应从体检和影像学两个方面评价乳腺原发灶和腋窝淋巴结转移灶疗效,按照实体肿瘤疗效评估标准或WHO标准评价疗效;

6)无效时暂停该化疗方案,改用手术、放射治疗或者其它全身治疗措施(更换化疗方案或改行新辅助内分泌治疗);

7)新辅助化疗后根据个体情况选择乳腺癌根治术、乳腺癌改良根治术或保留乳房手术;

8)术后辅助化疗应根据术前新辅助化疗的周期、疗效及术后病理检查结果确定治疗方案。

(五)内分泌治疗

1.晚期乳腺癌的内分泌治疗。

(1)首选内分泌治疗的适应证。

1)患者年龄大于35岁;

2)无病生存期大于2年;

3)仅有骨和软组织转移;

4)或存在无症状的内脏转移;

5)ER和/或PR阳性。

(2)药物选择与注意事项。

1)根据患者月经状态选择适当的内分泌治疗药物。一般绝经前患者优先选择三苯氧胺,亦可联合药物或手术去势。绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂,通过药物或手术达到绝经状态的患者也可以选择芳香化酶抑制剂。

2)三苯氧胺和芳香化酶抑制剂失败的患者,可以考虑换用化疗,或者换用其它内分泌药物,例如:孕激素或托瑞米芬等。

2.辅助内分泌治疗。

(1)适应证:激素受体(ER和/或PR)阳性的早期乳腺癌

(2)药物选择与注意事项。

1)绝经前患者辅助内分泌治疗首选三苯氧胺;

2)绝经前高复发风险的患者,可以联合卵巢抑制/切除;

3)三苯氧胺治疗期间,如果患者已经绝经,可以换用芳香化酶抑制剂;

4)绝经后患者优先选择第三代芳香化酶抑制剂,建议起始使用;

5)不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后患者,仍可选择三苯氧胺;

6)术后辅助内分泌治疗的治疗期限为5年;

7)针对具有高复发危险因素的患者,可以延长内分泌治疗时间,延长用药仅针对第三代芳香化酶抑制剂。制定个体化治疗方案;

8)ER和PR阴性的患者,不推荐进行辅助内分泌治疗。

(六)靶向治疗

目前,针对HER-2阳性的乳腺癌患者可进行靶向治疗,主要药物是曲妥珠单克隆抗体。

1.HER-2阳性的定义。

(1)HER-2基因过表达:免疫组化染色3+、FISH阳性或者色素原位杂交法(CISH)阳性。

(2)HER-2免疫组化染色(2+)的患者,需进一步行FISH或CISH检测HER-2基因是否扩增。

⒉注意事项。

(1)治疗前必须获得HER-2阳性的病理学证据;

(2)曲妥珠单克隆抗体 6mg/kg(首剂8mg/kg)每3周方案,或2mg/kg(首剂4mg/kg)每周方案;

(3)首次治疗后观察4-8个小时;

(4)一般不与阿霉素化疗同期使用,但可以序贯使用;

(5)与非蒽环类化疗、内分泌治疗及放射治疗可同期应用;

(6)曲妥珠单克隆抗体开始治疗前应检测左心室射血分数(LVEF),使用期间每3个月监测一次LVEF。出现以下情况时,应停止曲妥珠单克隆抗体治疗至少4周,并每4周检测一次LVEF:

①LVEF较治疗前绝对数值下降≥16%;

②LVEF低于该检测中心正常值范围并且LVEF较治疗前绝对数值下降≥10%;

③4-8周内LVEF回升至正常范围或LVEF较治疗前绝对数值下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单克隆抗体;

④LVEF持续下降超过8周,或者3次以上因心肌病而停止曲妥珠单克隆抗体治疗,应永久停止使用曲妥珠单克隆抗体。

3.晚期Her-2阳性乳腺癌的靶向治疗。

(1)曲妥珠单克隆抗体联合化疗方案。

1)紫杉醇(每周方案);

2)多西他赛;

3)长春瑞滨;

4)卡培他滨;

5)其它药物或联合方案也可以考虑。

(2)注意事项。

1)晚期患者建议使用曲妥珠单克隆抗体的联合化疗;

2)ER和/或PR阳性的患者,曲妥珠单克隆抗体可以与内分泌治疗同期进行。

4.Her-2阳性乳腺癌术后辅助靶向治疗。

(1)适应证:

1)浸润癌部分检测到HER-2基因扩增或过表达;

2)浸润癌部分最长径大于1cm或腋窝淋巴结阳性;

3)不存在曲妥珠单克隆抗体的禁忌证。

(2)注意事项。

1)不与蒽环类药物同时使用,但可以与紫杉类药物同时使用。紫杉类辅助化疗期间或化疗后开始使用曲妥珠单克隆抗体;

2)曲妥珠单克隆抗体辅助治疗期限为1年;

3)曲妥珠单克隆抗体治疗期间可以进行辅助放射治疗和辅助内分泌治疗。

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王平
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