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转载 难治性甲亢突眼的内科治疗出路探索

王培松 副主任医师 吉林大学第一医院 甲状腺外科
2019-11-08 423人已读
王培松 副主任医师
吉林大学第一医院

   引 言     吉林大学第一医院甲状腺外科王培松


甲亢突眼(GO)是 Graves 病(GD)最常见的甲状腺外在表现,约占 GD 患者的 20.1% 。2019 年 10 月 19 日,在昆明举办的 2019 甲状腺青年说会议上,江苏省中西医结合医院陈国芳博士以《难治性甲亢突眼的内科治疗思路》为题,根据《2016 ETA/EUGOGO 指南:Graves 眼病的管理》,结合实际临床应用,为与会学者分享了难治性 GO 的治疗新思路及临床诊治中的注意事项。


一个难治性 GO 治疗案例引发的思考




女性患者,56 岁,‍‍既往甲亢病史 17 个月,甲亢突眼病史 7 个月,使用甲巯咪唑持续治疗,并且规律监测甲功、调整药物用量。患者于 2019 年 3~6 月期间,因突眼进行了 1 个疗程的注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗,‍‍但在治疗结束后的 1 个月眼部症状加重,出现流泪不止、眼睛肿胀,‍‍伴有轻度疼痛、视力明显下降、色觉出现明显异常。


入院后眼科会诊显示,左、右眼视力均为 0.2,左、右眼突眼度均为 22 mm(亚洲人的最高标准‍‍是 18.6 mm),眼眶核磁共振显示四条眼肌肌束明显增粗,并且在患者视神经入眶阶段有明显的视神经受压。


‍‍对于这样一个病人,下一步的治疗方案应怎样制定?


结合患者自身病情,并根据《2016 ETA/EUGOGO 指南:Graves 眼病的管理》,陈国芳博士给予患者眼眶减压术的建议。在手术治疗一个月后,患者出现眼部肿胀、流泪的情况下多方考虑,最终选择了第二个疗程注射用甲泼尼龙琥珀酸钠冲击治疗联合利妥昔单抗 200 mg×2 次(每两周)的方案,患者症状明显缓解,视力较前增高,色觉正常,改善了严重度、活动性和生活质量。

难治性 GO,利妥昔单抗是否有用武之地?


陈国芳博士表示,从上述患者可以得知,对于糖皮质激素治疗效果不理想的患者,或者出现副作用、不能耐受的患者,我们还有一种选择——利妥昔单抗。


基于对 GD 眼病免疫学机理的研究,有一些新兴生物制剂被研发出来,其中,TSH 受体拮抗剂效果较好,但目前仅停留于临床前的体外研究;IGF-1 受体抗体和白介素-6 受体抗体,这两种药物有临床研究,因其相关文章发表晚于《2016 ETA/EUGOGO 指南:Graves 眼病的管理》,且其数据不足,目前临床应用较少。


利妥昔单抗最早应用于非霍奇金淋巴瘤及血液系统疾病的治疗,后续发现其对自身免疫性疾病效果较好。2015 年两篇 GO 治疗相关的文章相继面世,但两个实验结果却完全相反,两个实验组后来对两组实验进行了基线对比,发现了三点较大的区别,分别是吸烟史、GO 病程及 TRAb。基于以上一些因素的考虑,在《2016 ETA/EUGOGO 指南:Graves 眼病的管理》中对于利妥昔单抗的推荐是:应用于病程较短,糖皮质激素治疗效果不理想、不能耐受的 GO 患者的二线治疗方案。如果患者正在发生视神经病变(DON),或者已经发生 DON,或者病程较长,不建议应用利妥昔单抗治疗。

针对利妥昔单抗不良反应的

应对措施及注意事项


陈国芳博士表示,因为看到利妥昔单抗说明书上的黑框警告,很多人望而却步。根据梅奥诊所的研究,利妥昔单抗被报道有以下不良反应:不典型的肌痛/关节痛、皮肤感染、血管炎,最严重的是 DON。意大利的研究显示,利妥昔单抗总的不良反应多于糖皮质激素组,但严重的不良反应事件为糖皮质激素组 3 例,利妥昔单抗组 2 例,而这 2 例是由于输液后一过性的视力下降相关,且都在使用糖皮质激素治疗后得到了缓解。


陈国芳博士提到,针对输液反应,临床应用中会在使用利妥昔单抗前,提前给予患者一些解热镇痛药、抗组胺药、或者使用长效或短效糖皮质激素。另外,该药的应用被要求在有心肺复苏能力的病区进行,使用药物的同时需要心电监护,严格控制药物滴速。


陈国芳博士还表示,因针对的疾病不同,大部分患者无不良反应,小部分出现过敏反应,主要为咽喉部类似感冒的症状。


对于乙肝患者,陈国芳博士所在团队专门请教了感染病学方面的专家,并研究了说明书后得出结论:如果患者仅为病毒携带者,或者病毒复制为阴性,可以在启用利妥昔单抗治疗前两周至治疗结束一年内,同步使用抗病毒药物,并且密切监测肝功能及乙肝病毒复制情况;如果乙肝患者病毒复制为强阳性,先建议患者进行抗病毒治疗,待病毒复制转为阴性后,再进行利妥昔单抗的治疗,对一些「大三阳」患者,更是会要求其终生服药。


此外,如果患者在使用利妥昔单抗过程中出现了中枢神经系统的病理表现,一定要告知患者到医院就诊,并立即停用利妥昔单抗,提高警惕。


针对一些特殊人群,妊娠期和哺乳期妇女是绝对不可以使用利妥昔单抗,育龄期女性使用期及治疗后 12 个月内需避孕。儿童及老年人无特殊禁忌。

难治性 GO,预防在先


陈国芳博士强调,难治性 GO,是可以预防的。在甲亢患者中,大概有 20% 患者会出现眼病,而这其中又有 80% 的眼病患者都是轻度的,只有 20% 是重度突眼。针对轻度 GO 患者甚至是甲亢患者,根据《2016 ETA/EUGOGO 指南:Graves 眼病的管理》给出的建议,需要将患者甲状腺功能维持在正常值范围内;无论是否有眼病都建议其戒烟;如果需要介入同位素治疗,根据其是否有眼病和吸烟病史,预防性采用糖皮质激素治疗。如果患者有轻度眼部症状,可以通过局部处理改善症状。


陈国芳博士列举了 1 例有吸烟史甲亢患者的 GO 病史,呼吁所有核医学医生,在面对患者时多询问一下患者有无吸烟史、有无眼部症状,如果有这种情况,一定要采取预防性使用糖皮质激素;同时也呼吁内分泌科医生一定要叮嘱患者复查甲状腺功能,及时调整药物用量,减少 GO 的发生。

小结


陈国芳博士最后对利妥昔单抗治疗 GO 的「六性」进行了总结,即:安全性、有效性、经济性、可及性、依从性、适应性。通过病例的介绍及相关临床研究的分析,陈国芳博士认为,利妥昔单抗可以有效帮助内科医生治疗 GO,同时也希望临床医生胆大心细,帮助 GO 患者重新获得一双明亮的眼睛。

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王培松 副主任医师

吉林大学第一医院 甲状腺外科

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