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王平贤

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重庆新桥医院 泌尿外科中心

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诊疗指南与科普

肾移植配型方法,什么是HLA位点、群体反应性抗体PRA和淋毒

发表者:王平贤 1935人已读

为了减轻或避免严重的排斥反应,在肾移植前都要进行“配型”,以选择一个合适的供者。那么,什么是“移植配型”?怎么配?具体流程?什么是“群体反应性抗体(PRA)”?什么是人类主要组织相容性复合体(MHC)?何谓淋巴细胞毒性试验?HLA配型应该配几个点?亲属之间又该怎么配?配型报告怎么看?

上述内容涉及到人体内最复杂的系统---免疫遗传。对此,即便是医学院的学生,在学习时也倍感“头痛”,对普通大众而言,接触这些内容更是“云里雾里”。网上相关的文章很多,但几乎都是从医者的角度出发,内容抽象,且因“迷中是非”而使得很多描述和建议不正确。针对上述问题,笔者结合自身30多年的临床和教学经验,在此力求通俗易懂地讲解,使患友能自行解决这些困惑。

一、排斥反应及其表现

如果在自身双侧手臂上各切取一小块“皮片”→左右互换→很快完好愈合。但同样的行为,如果发生在兄弟姊妹之间(前提:血型相容,见后),则有4种情况:① 很快完好愈合,② 很快完好愈合,但需要服用“少量”的免疫抑制剂;③ 很快完好愈合,但需要使用“较多”的免疫抑制剂; ④ 即便使用大量的免疫抑制剂,“皮片”也会→ 变黑、坏死(排斥)。如果两个个体之间没有血缘关系、甚至为不同种族,则很可能出现“③④”的情况。那么,是什么原因导致了该“排斥”现象?有什么方法能预测?

二、供、受者之间怎样才能“相容”

发生排斥反应意味着供、受者之间不“相容”,即彼此之间存在着不同程度的“反感与厌恶”。

1.ABO血型:人类有4种血型,即A、B、O、AB,输血时必须遵循以下原则,① 血型相同,或者 ② O型血可以输给任何人(万能供者),AB型者可以接受任何其它血型的血液,否则就会发生危及生命的“输血反应(溶血)”。器官移植也必须遵循上述原则,否则会出现“超急性排斥反应”。

2.什么是HLA:在人体血液中除红细胞外,还有少量的“白细胞”(伤口感染化脓时,脓液就是由白细胞组成的)。犹如地球表面分布着星罗棋布的山川、海洋、人造建筑一样,白细胞的表面也有各种类似物---“抗原”(人类白细胞抗原,HLA)。研究发现,供、受者是否相容,“主要”与HLA有关,因此将HLA称之为“人类的主要组织相容性复合体(MHC)”。可以想象,在浩瀚的宇宙中,地球是独一无二的;同样,就HLA而言,每个人的白细胞也是不一样的(同卵双生子除外)。总体来说,供、受者之间HLA越相似(甚至相同),二者越“相容”,当然,不“相似”也不等于一定会 “不相容”,因为HLA系统远比ABO血型系统复杂得多。请耐心往下看。

三、HLA是怎样遗传的

白细胞表面的“抗原”(HLA)是由细胞核内的DNA决定的,DNA含有人体全部的遗传密码。在细胞分裂时,DNA压缩为46条(23对)染色体。HLA的密码是在第6对染色体短臂对应的两个小“片段”上,它们分别 “完整”地来源于父亲和母亲(所谓“完整”是指“整个”基因片段不分割,世世代代一起向下遗传),因此白细胞表面的“抗原”(HLA)一半是由父亲遗传的,另一半则由母亲决定(父亲的那“一半”来源于爷爷或奶奶,母亲的则来源于外公或外婆,可依次向上追踪)。好比是地球表面的设计图,都贮存在地核的“第6对染色”中的两个对应的“基因片段”上,这两个“基因片段”就象是两个装满了设计图的“书架〞(一个来自上帝父亲、另一个来自上帝母亲),书架内又依次分为“F…G…A…N…E…C…B……DR……”分隔,每个分隔里分别存放着修建地球各地貌的图纸(太平洋、喜马拉雅山、金字塔、黄河…)。地球上一半的工程是按照上帝父亲给的图纸建立的,而另一半则是按上帝母亲的图纸建成的。

如果在宇宙中能找到一个与地球相似、甚至相同的星球,那么人类就可以舒适地生活在该星球上,但很难想象能找到这么一个星球。研究发现,其实,虽然没有“血缘”关系,但只要书架上A、B、DR三对格子内的6份图纸(或者其在地表面对应的6个山川、湖泊…)与地球相同,那么这个星球也同样适合、或基本适合于人类生存。由此可见,A、B、DR是“主要组织相容性抗原”中的“主要抗原”。请继续耐心往下看,马上进入正题。

下图:左侧为细胞核中第六对染色体的一条,该染色体上有一个“基因片段”是世代完整相传的,其里面的基因决定白细胞表面的抗原(HLA),后者是影响排斥反应的主要因素(MHC),该片段由许多编有号码的“小盒子”组成,每个小盒子中藏有细胞表面相应抗原的“设计图”,其中A、B、DR三个小盒了里的设计图最重要(影响排斥反应的“主要因素”中的“主要因素”)。A盒子内装的“设计图”为86份中的一份;B中是185份“设计图”中的一份;DR内装的是197个方案中的一种。由此可见,仅这三个小盒子里的“设计图”就能形成大量的排列组合。

四、HLA- A、B、DR的遗传规律

如前所述,白细胞表面有很多“抗原”(HLA),一半来源于父亲,另一半来源母亲,但在众多“抗原”中,HLA- A、B、DR(两组)6个抗原(通常所说的“6个点”)对排斥反应影响最大。

这6个抗原既然是遗传的,不妨想象这是父母给子女代代相传的“种子”。假设A、B、DR分别代表:动物、水果、蔬菜(并且各有一个编号),每一个体只拥有其中6种(3种是父亲给的,另3种来源于母亲)。

比喻如下(只需稍用心就能看懂):
动物A(01~86):猴 鸡 狗 猪 鼠 牛 虾……~ 蜥蜴;
水果B(01~185):苹果 桃 荔枝 榴莲…… ~ 橙子;
蔬菜DR(01~197):丝瓜 辣椒 鱼腥草 …… ~ 莴笋。

假如:
父亲所拥有的6个品种为:牛-荔枝-丝瓜(来自爷爷);狗-榴莲-辣椒(来自奶奶)。
那么,父亲的移植基因(6个点)可表示为:HLA- A(06,03);B(03,04);DR(01,02)
母亲所拥有的6个品种为:鼠-苹果-辣椒(来自外公);蜥蜴-桃-鱼腥草(来自外婆)。
那么,母亲的移植基因(6个点)可表示为:HLA- A(05,86);B(01,02);DR(02,03)

则:
父亲+母亲→遗传给子代,会有以下4种情况:

① 牛-荔枝-丝瓜,鼠-苹果-辣椒
子1:HLA- A(06,05);B(03,01);DR(01,02)

② 牛-荔枝-丝瓜,蜥蜴-桃-鱼腥草
子2:HLA- A(06,86);B(03,02);DR(01,03)

③ 狗-榴莲-辣椒,鼠-苹果-辣椒
子3:HLA- A(03,05);B(04,01);DR(02,02)

④ 狗-榴莲-辣椒,蜥蜴-桃-鱼腥草
子4:HLA- A(03,86);B(04,02);DR(02,03)

结果(子代的移植基因):
① 1/4 移植基因---完全相同(6个点完全相同);
② 1/4 移植基因---完全不相同;
③ 1/2 移植基因---一半相同;
④ 子女与父母的移植基因---一半相同。

结论:

① 在兄弟姊妹中选择捐献者时,争取选 “移植基因---完全相同”;至少要“移植基因---一半相同”;一定要避免“移植基因---完全不相同”,因为后者虽然是兄弟姊妹,但从基因上看,他们没有血缘关系,形同路人。

② 父母与子女之间肯定是“移植基因---一半相同”(除非不是亲身父母),可以作为供者。

③ 在非亲属间选择捐献者时,应尽量在同一种族、同一地区、甚至同一家族中选择,这样可以配上更多的位点,因为他们常含有相似的基因,这好比是:在北方地区,蔬菜通常是萝卜、白菜、土豆;草原牧民则以牛羊肉为食;沿海渔民多食鱼虾海鲜…。

④ 在非血缘关系中,即便6个位点完全相同,他们的“移植基因”也不一定相同,而只有移植基因相同,才会有更多的基因相同(完整“连锁遗传”),从而达到良好“相容”。这好比,在宇宙中找到了一个同样有“太平洋、金字塔、喜马拉雅山、非洲…”的星球,倘若喜马拉雅山在美国、金字塔在澳大利亚、太平洋淹没了中国大陆、非洲在北极…,那么,这个星球很可能不是地球人喜欢的。
最枯燥的内容已经过了,请继续往下看。

五、群体反应性抗体(PRA)

器官移植就好比是“主人”找一个形影不离的“贴身秘书”,主仆要和平相处,除了秘书不能有主人不喜欢的毛病外,关键还在于主人要“宽宏大量”,“能容忍、不计较”秘书的缺点。倘若碰上挑剔的主,那选择秘书就要格外慎重,凡是主人不喜欢的习性(如:吃榴莲,把蜥蜴当宠物…),秘书都不能有。

PRA检查方法与结果判断:

用受者的血清与同一地区、同一族群中普遍存在的“大众化”抗原进行反应。① 根据反应的激烈程度,分为PRA阴性、阳性、强阳性;② 如果是阳性,则要明确是对哪种抗原“阳性”,日后就不能选用细胞上带有这些“抗原”的捐献者。

1.如果反应的激烈程度<10%,则为PRA(-)。说明主人“不挑食”,对当地的蔬菜、水果、肉类都能接受;

2. 10~50%为PRA(+),需一步明确是哪些抗原,假如是A11、B57,那么,对白细胞上有这两种抗原的,就不能作为捐献者。就好比主人对食物过敏,测试发现是“虾、蟹、春芽”,那么,其食谱上就不能有这三种食材;

3. 如果PRA>50%,为PRA强阳性。属高度“过敏”。犹如主人十分挑剔,想当他秘书的人,最好还是打消这个念头、离他远远的好。

六、淋巴细胞毒性试验(CDC)

是用受者的血清与供者的淋巴细胞(白细胞)进行反应,以判断受者的血液对捐献者器官的“毒性”大小。相当于秘书试用1周,如果能与主人和平共处,则正式录用。由于试用时间短,彼此的坏习惯尚未充分暴露,日后分道扬镳也不奇怪。

1. 淋巴细胞死亡率<10%:阴性。正常;
2. 淋巴细胞死亡率10~15 %:弱阳性。移植手术要慎重;
3. 淋巴细胞死亡率 >10%:阳性。术后发生排斥反应的可能性很大,这样的捐献者尽量不选用。

七、移植配型的具体内容与流程

当患友准备行移植手术时,无论是等待供体、还是亲属捐献,该怎么做呢?

1. 检查供、受者的血型,判断血型是否相容;
2. 捐献者作一次全面的体检,评估身体状况是否适合器官捐献;
3. 受者检查:肝肾功能、血尿常规、HIV、梅毒、肝炎十项、血糖血脂,心电图,腹部、心脏、大血管彩超;
4. 配型检查:受者抽血查PRA、HLA;捐献者抽血查HLA;供、受者同时抽血查淋巴细胞毒性试验;
5. 在就诊医院的器官移植中心登记。如果是亲属捐献,登记员会告之该准备哪些法律文书;
6. 如果是亲属捐献,在血型、体检和配型均合格的前提下,捐肾者还要进一步检查分肾功能、肾血管造影等。

八、HLA配型报告分析

1、病员有一半的移植基因(HLA-A24;B40;DR09)与捐献者相同,若二者是至亲,那么他们应该是“父女”关系(病员另一半基因:HLA-A02;B46;DR09来源于母亲);或者兄妹关系。

2、群体反应性抗体(PRA)阴性,说明病员对当地人群的排异性低、相容性较好;

3、淋巴细胞毒性试验 2% (<10%)为阴性,说明病员对捐献者的器官排异性低,术后发生严重排斥反应的机率小。

4、结论:拟捐献人是一位合适的供者。

九、总结与注意事项

1.供受者不必强求血型相同,血型相容即可。

2. HLA配型最大的意义在于:为在“兄弟姊妹”中选择最合适的捐献者。争取选择“移植基因---完全相同”;至少要“移植基因---一半相同”;一定要避免“移植基因---完全不相同”。

3. PRA检查的意义在于:患友如果是PRA(-),则术后发生严重排斥反应的风险较低;如果是PRA(+),则要明确是对哪些抗原是(+),从而选择细胞表面不含这些抗原的捐献者;如果是强(+),则最好采取“血浆置换”等手段,降低阳性强度后再进行移植手术。

4. “淋巴细胞毒性试验”对预测术后排斥反应有较大的参考价值;

5. 父母与儿女之间至少有一半的移植基因是相同的,不存在“配几个点”的问题,只要受者PRA为阴性,淋巴细胞毒性试验<10%,就是合适的捐献者。

6. 在非亲属间配型时,HLA的6个位点尽量多配,但不要强求,因为位点匹配多,也不见得一定更“相容”,毕竟在6个位点以外还有很多未知的免疫因素;况且移植肾的年龄与质量可能与多配1、2个位点相比更加重要。因此,只要受者PRA为阴性、或虽为阳性,但成功地避开了相应的抗原,且淋巴细胞毒性试验<10%,倘若移植肾质量好,大可不必为配了“几个点”而纠结。

本文是王平贤医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-07-05 20:07

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    h***a 2019-09-18

    讲得很好,总算把配型搞清楚了

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    h***5 2019-07-12

    讲得很棒,可以当科普文了!

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    h***6 2019-07-06

    生动形象,这次总算把配型搞清楚了。

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