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吴超 三甲
吴超 副主任医师
北京301医院 肿瘤内科

黑色素瘤治疗新进展

黑色素瘤是由异常黑素细胞过度增生引发的常见的皮肤肿瘤,多发生于皮肤或接近皮肤的黏膜,也见于软脑膜和脉络膜。其发病率随人种、地域、种族的不同而存有所差异,白种人的发病率远较黑种人高,居住在澳大利亚昆士兰州的白种人其发病率高达17/10万。黑色素瘤病变多发生于真皮和表皮交界处,瘤细胞类似痣细胞,但明显异型,细胞间质和细胞内充满黑色素,根据细胞形态和黑色素量的不一,可分5型:北京301医院肿瘤内科吴超

1、大上皮样细胞多见,细胞呈多边形。

2、小上皮样细胞核大而不典型。

3、梭形细胞胞质呈原纤维样,核大染色深。

4、畸形细胞为单核或多核。

5、树枝突细胞比正常黑色素细胞大,胞核异型,瘤细胞对酪酶呈强阳性反应,含黑色素少时,在HE切片内难以证实,故有“无黑色素性黑色素瘤”之称,但若用银染色,在少数细胞内仍可检出黑色素。

黑色素瘤发生于中老年人较多,男比女多发。好发下肢足部,其次是躯干、头颈部和上肢。症状主要为迅速长大的黑色素结节。初起可于正常皮肤发生黑色素沉着,或者色素痣发生色素增多,黑色加深,继之病变损害不断扩大,硬度增加,伴有痒痛感觉。黑色素瘤的病损有的呈隆起、斑块及结节状,有的呈蕈状或菜花状。向皮下组织生长时则呈皮下结节或肿块型,向四周扩散者则出现星状黑斑或小结节。常见表现是黑色素瘤的区域淋巴结转移,甚者以区域淋巴结肿大而就诊。到晚期由血流转移至肺、肝、骨、脑诸器官。恶性黑素瘤的典型病理特征是在真皮表皮交界处不不典型的黑素细胞增生,且瘤细胞侵犯表皮和真皮。瘤细胞呈双相分化,上皮细胞型与梭形细胞型。细胞核呈显著异形性,核形怪异。还可见单核、双核或多核,常见核分裂象。

目前,黑色素瘤治疗领域的两大热点话题莫过于免疫治疗和靶向治疗,以PD-1抑制剂为代表的肿瘤免疫药物率先在晚期黑色素瘤中取得突破,进而应用于其他实体瘤的治疗。另一方面,在黑色素瘤中,BRAF基因突变发生率远高于其他通路相关基因,以BRAF V600E/K突变为靶点的靶向药物或疗法组合也在黑色素瘤的治疗中占据重要地位,比如BRAF抑制剂联合MEK抑制剂方案等。不久前,美国FDA批准达拉非尼+曲美替尼(BRAF抑制剂+MEK抑制剂)联合方案可用于伴淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变型黑色素瘤术后辅助治疗,这是基于Ⅲ期临床研究COMBI-AD的良好结果。今年ASCO上,COMBI-AD研究有三项子研究结果公布,分别从肿瘤分期、生活质量以及基因突变或免疫表达三个维度进一步探究D+T方案的治疗特点与前景。

COMBI-AD是一项随机、多中心、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在伴淋巴结转移的BRAF V600E或V600K突变型Ⅲ期黑色素瘤患者的辅助治疗中,对比D+T方案和安慰剂的疗效和安全性差异。主要研究终点包括无复发生存(RFS),次要终点包括总生存(OS),无远处复发生存(DMFS)和安全性等。第8版AJCC癌症分期系统中黑色素瘤发生了变化,而COMBI-AD研究开展过程中患者疾病分期参考的是第7版标准(ⅢA、ⅢB、ⅢC),如果按照最新标准,疾病分期就变为ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅢD。

这是否会影响D+T方案的疗效(Abstract:9590)?

从结果看,不论是在那个分期亚组,联合用药相比安慰剂都能大幅改善患者的RFS,在ⅢD期亚组中患者获益最为明显(HR=0.34)。这项子研究证实,新版AJCC分期下,D+T联合方案辅助治疗黑色素瘤的疗效依然稳健,可为患者提供更多生存获益。黑色素瘤术后辅助治疗对患者生活质量的影响如何(Abstract:9590),研究者选择欧洲五维健康量表(EQ-5D-3L)和视觉模拟评分(VAS)对COMBI-AD试验的入组患者进行生活质量评价。长期随访显示,D+T联合治疗与安慰剂相比,并没有对患者的生活质量产生明显负面影响。在COMBI-AD研究中,复发患者的分子生物学特点也是关注的重点(Abstract:9574)。研究者针对提取66例黑色素瘤复发患者的肿瘤样本组织进行基因检测,除了1例为第二原发肿瘤外,其余均存在BRAF V600E/K突变。整个复发病灶的突变谱与黑色素瘤常见突变相似,最常见的非BRAF V600基因改变包括CDKN2A、CDKN2B、PTEN、TP53、ARID2,中位突变负荷(TMB)约为10 SNVs/Mb。在D+T治疗组中,虽然推测耐药机制主要发生于MAPK和非MAPK通路,但相关基因突变仅在小部分样本中被发现,因此,D+T疗法的耐药机制可能与多种因素相关。除此之外,达拉非尼和曲美替尼用于治疗其他种类BRAF V600突变型肿瘤也有新的进展出现。比如曲美替尼治疗儿童Ⅰ型神经纤维瘤病(丛状神经纤维瘤)的Ⅰ/Ⅱa期研究,26例患者入组,12患者得到部分缓解(肿瘤缩小≥20%);有一队列(n=10)患者中位治疗时间408天,8例目前仍接受治疗。还有达拉非尼治疗儿童BRAF V600阳性高/低级别脑胶质瘤研究探索,均显示药物耐受性良好,且具有一定的临床治疗潜力。

吴超
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