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在免疫抑制患者中预防HBV再激活

吴广利 主任医师 滨州医学院附属医院 消化内科
2009-06-25 876人已读
吴广利 主任医师
滨州医学院附属医院

   如何预防肿瘤患者化疗中HBV再激活的问题。
    肿瘤化疗患者HBV 再激活发生率高且预后差
     HBV再激活定义和诊断0HBV再激活定义和诊断
    1975 年,万兹(Wands)将HBV 再激活定义为:HBsAg 阳性患者血清HBsAg 滴度增加,HBsAg阴性和(或)HBsAb阳性患者出现HBsAb 消失伴HBsAg 重现。2000 年约(Yeo)将该定义进一步更新为:细胞毒性药物化疗期间或之后立即出现肝炎,伴随HBV DNA水平明显升高,较基线水平≥10倍,或绝对值达1×109 copies/ml,且排除其他感染,即可诊断为HBV再激活。滨州医学院附属医院消化内科吴广利
    化疗中HBV再激活自然史
    化疗药和甾体类固醇引起的免疫抑制可激活HBV,并使HBV 复制能力增强。撤药时可引起免疫反跳,此时可能引发急性肝衰或急性肝炎,甚至肝坏死,或慢性肝炎发展为肝硬化。患者常在接受化疗2~3个疗程后出现HBV DNA 水平升高,继而出现肝功异常。延(Yen)等对626 例各种不同肿瘤的患者监测12 个月发现,患者HBsAg阳性率为4%~21%,化疗后乙肝复发率达13% ~40% ,死亡率为8% ~37%。前C区变异的慢性感染者乙肝复发时病情更严重,也更易发生肝衰。再激活原因及需要治疗的情况肿瘤(如淋巴瘤)本身的免疫抑制作用、化疗药物(包括细胞毒性药物、单抗等)引起的免疫抑制及化疗后的免疫重建(如撤除激素类药物 等)均是引发HBV 激活的原因。免疫抑制程度、血清病毒学与免疫状态等是HBV 再激活的危险因素。HBV再激活可导致患者乙肝发病和死亡。所有HBsAg阳性患者在接受免疫抑制治疗时都面临这种风险,因此需要接受预防性抗病毒治疗。具有现症感染(化疗前HBV DNA>104 copies/ml)、潜伏感染(HBVcccDNA 阳性)和既往感染(HBsAg 阴性但HBcAb 阳性)者,都可能在化疗中发生激活,这些人群都需要预防性抗病毒治疗。 
      预防性抗病毒治疗是控制化疗中HBV激活的最佳方式
  预防性用药(化疗前1周开始治疗,化疗结束后持续治疗一段时间)、早期疗法(HBV DNA水平升高而ALT水平正常时开始治疗)和延迟干预(待ALT水平升高后再治疗)是控制HBV激活的三种方法。多项研究结果均显示,预防性用药效果优于早期疗法和延迟干预。
     早期疗法和延迟干预由于要等到HBV活动后再进行治疗,因此无法预防所有的肝衰或坏死,仅适用于未接受免疫抑制治疗或基线状况良好的最低危患者。研究证实, 在减少HBV复发,防止肝衰、坏死,降低化疗中断率及提高生存率等方面,预防用药组显著优于其他两种方法(图1、2)。另外,预防用药不必监测HBV DNA,所以也更加经济。
     因此,预防用药防治HBsAg阳性患者化疗期间的HBV再激活最有效。
     大量循证证据表明拉米夫定安全有效预防肿瘤化疗患者HBV再激活
     拉米夫定预防肿瘤化疗患者HBV再激活证据充分
     由于肿瘤化疗人群的特殊性,在该人群中预防HBV再激活的药物必须具备如下特点:①权威性,被多个抗HBV指南推荐使用;②有充分的循证医学证据支持;③明确的抗病毒作用;④卓越的安全性。目前,《中国慢乙肝防治指南》、AASLD、APASL、NCCN和EASL等指南均推荐拉米夫定(贺普丁,LAM)作为预防化疗患者HBV激活的药物(表1)。
    多项研究表明,LAM预防肿瘤化疗患者HBV再激活的临床收益包括:改善肝功能,降低HBV DNA水平、HBV激活率、肝炎发作率、化疗中断率(图3)及死亡率。
     预防肿瘤化疗患者HBV
     再激活的策略
     预防恶性肿瘤化疗患者HBV再激活的策略是,对所有需化疗的患者进行乙肝标志物筛查,对所有HBsAg阳性者都要用LAM进行预防性治疗。其中对于HBV DNA>2000 IU/ml者须考虑长期抗病毒治疗,对于<2000 IU/ml者,预防性治疗从化疗开始前1周开始,应用至化疗结束后6个月,剂量为100 mg,qd。过早停药会导致HBV的激活。
    对于HBsAg阴性、HBcAb阳性、存在低复发风险患者,如果治疗中使用利妥昔单抗和(或)含类固醇的化疗方案,则同样需要预防性治疗,起始时间是化疗开始前1周,应用至化疗结束后6个月,剂量为100 mg,qd。对于接受其他方案治疗的患者,需要密切监测其肝功能指标。
    对于HBsAg和HBcAb均阴性者,则不需要进行预防性抗病毒治疗(图4)。
    拉米夫定安全性好
     肿瘤患者在化疗中需要更好的用药安全性。国内外指南均将LAM评价为安全性好。肿瘤患者对LAM耐受性好,未发现LAM治疗相关性不良事件。LAM是目前上市最久的核苷类似物,临床上已有近十年的使用经验。因此,对于肿瘤化疗患者,LAM是安全可靠的,可以放心使用。
        总结
    1. 免疫抑制治疗可诱导肿瘤患者HBV再激活,可致乙肝发病和死亡。
    2. 预防HBV再激活需要在免疫抑制治疗之前就给予抗病毒治疗,早期预防。
    3. 对于肿瘤患者的抗病毒治疗,不仅要有效抑制病毒,而且因为患者免疫力低下,所以需要使用安全性更好的药物。

    4. LAM可有效抑制病毒,防止HBV再激活,安全性好,有大量的循证医学证据,是唯一被各国慢乙肝指南均推荐使用的抗病毒药物。(

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吴广利 主任医师

滨州医学院附属医院 消化内科

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