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伍路 副主任医师 上海东方肝胆外科医院 肝胆外科

巨大肝癌的综合治疗

伍路 副主任医师 上海东方肝胆外科医院 肝胆外科
发表于2018-02-09
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原发性<!--HAODF:8:ganai--><!--HAODF:8:ganai-->肝癌<!--HAODF:/8:ganai--><!--HAODF:/8:ganai-->个体化诊治思维.jpg

第二章 TACE联合靶向疗法治疗巨块型肝癌伴门静脉分支癌栓第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆外科伍路

我处接诊时患者一般资料:女,63岁,有乙型病毒性肝炎病史30余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。

我处接诊前病情资料:该患者于2011年8月10日体检行腹部超声发现“肝占位”。2011-8-16日在当地医院行肝脏增强CT提示“原发性肝癌(右)伴门静脉癌栓”。(见图1)患者随后于2011-8-20日首次来我处就诊。

图1. a-c 右肝巨块型肿瘤,伴门静脉右支癌栓。

我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,直径为12.3cm,门静脉右支内见局部癌栓(见图1b)。甲胎蛋白(AFP):6177ug/L。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L,即俗称之“乙肝小三阳”。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)评分为C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除,经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗。肝脏外科专家会诊,认为手术切除效果不佳。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。最终经过综合评估,并与患者家属充分沟通后,推荐患者采取TACE联合索拉菲尼靶向疗法的综合治疗方案。

第一次TACE治疗过程:2011-8-24日在局麻下行第一次TACE术。经右股动脉穿刺至腹腔动脉造影,见右侧明显肿瘤染色及典型肿瘤血管走行,肝右动脉供血,(见图2a)但肿瘤形态不完整,考虑除肝右动脉供血外,存在其他起源肿瘤血管供血可能。故超选择肠系膜上动脉造影,发现迷走肝右动脉亦为肿瘤供血血管。(见图2b)故术中超选择至肝右动脉、迷走肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(见图2c,2d)栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞较为完全。(见图2e)

图2a.肝右动脉为肿瘤供血动脉,但肿瘤显示不全,提示存在其他变异的肿瘤供血动脉。

图2b.肠系膜上动脉发出迷走肝右动脉,为主要肿瘤供血动脉。

图2c.超选肝右动脉注入碘油及化疗药物

图2d.超选迷走肝右动脉注入碘油及化疗药物

图2e.完成化疗栓塞后拍片,见肿瘤轮廓完整。

2011-8-26日复查总胆红素24.4umol/L,丙氨酸氨基转移酶40.4U/L。考虑患者TACE后恢复尚可,给予索拉菲尼片口服,400mg,2/日。患者口服索拉菲尼后1周开始出现双足脱皮症状。故调整剂量为200mg,2/日,并给予对症治疗后双足脱皮症状缓解。第3周时开始恢复索拉菲尼片剂量为400mg,2/日。后未再次出现双足脱皮等症状。但在第4周时出现血压升高,在160/110mmHg水平左右。

2011-9-27日(第一次TACE术后1个月)复查AFP:3746ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果为部分缓解(Partial response,部分缓解)。值得注意的是,部分患者在TACE术后可能出现乙肝病毒复制激活的现象,即从慢性乙型肝炎转化为活动性肝炎。此时给予患者恩替卡韦分散片抗病毒治疗。同时由于患者巨块型肝癌仍有部分活性,给予第二次TACE术治疗。

第二次TACE术过程:2011-9-28日在局麻下行第二次TACE术,超选择迷走肝右动脉及肝固有动脉,共注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,表明较为栓塞完全。(图略)

2011-11-12日复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶内部仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。(见图3a,b)2011-12-20日(第二次TACE术后2个半月余)复查AFP:2322ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

图3a.动脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。

图3b.静脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。

第三次TACE术过程:2011-12-21日在局麻下行第三次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油8ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg,350-560um明胶海绵颗粒1/3瓶。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,门静脉癌栓段亦可见碘化油充填,表明栓塞完全。(见图4a-c)

图4a.超选迷走肝右动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。

图4b.超选肝固有动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。

图4c.栓塞后拍片,见肝内碘油聚集满意,肿瘤轮廓清楚,边界清晰,门静脉癌栓内亦见碘油聚集。

2012-2-6日(第三次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT,提示肝内肿瘤充填良好,肝内肿瘤未见明显活性。(见图5a,b)评估肿瘤治疗效果仍为完全缓解(CR)。AFP降至13.4 ng/ml(参考值0-20 ng/ml)。请肝脏外科会诊,认为经TACE治疗后患者肿瘤较初诊时有所缩小,与正常肝实质边界清楚,门静脉右支癌栓无进展,有外科手术切除指征。患者家属经家庭内部商讨后,考虑患者年龄较大,仍要求保守治疗。遂嘱咐患者两个月后复查肝脏增强CT。

图5a.动脉期,病灶内碘油沉积好。

图5b,静脉期,病灶内碘油沉积好,病灶内无肿瘤活性

2012-4-6日(第三次TACE后3个半月)复查肝脏增强CT,评价疗效仍为CR,AFP16.3ng/ml。(图略)

2012-6-14日(第三次TACE术后半年)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,部分病灶内肿瘤活动。(见图6a,b)建议患者再次入院治疗,建议外科手术,或者行TACE术。患者家属经商量后仍坚持要求接受TACE术。入院后复查AFP:421.5ug/L,较前有所回升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第四次TACE术过程:2012-6-26日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油9ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

2012-8-16日(第四次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。建议入院,再次行肝癌TACE术。2012-9-4日(第四次TACE术后2个月余)复查AFP:743.6ug/L,较前仍有所上升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第五次TACE术过程:2012-9-4日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

术后1个月,复查肝脏增强CT提示肝内病灶局部仍存在活性,评估为部分缓解(PR)。门静脉右支癌栓有所发展。(见图7a-d)建议患者1月后行门静脉癌栓放射治疗。患者家属经商量后告知希望暂缓治疗。

图7a-b,病灶内大部分碘油沉积好,局部仍有活性。

图7c,门静脉左支疑似局部受侵犯

图7d,门静脉右支癌栓。

2013-2-12日(第五次TACE术后5个月余)复查肝脏增强CT,评估为PR,AFP802ng/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第六次TACE术过程:2013-2-27日在局麻下行第五次TACE术,超选至迷走肝右动脉,肝左动脉,肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,明胶海绵颗粒(350-560 um)20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

2013-4-9日(第六次TACE术后1个月余)复查肝脏增强CT提示肝脏肿瘤内碘油充填良好,少量活性。(图略)此后患者家属定期复查,但不再接受积极治疗。

2014-2-13日(第五次介入治疗后1年整,第一次介入治疗后2年半)随访情况:患者一般情况可,AFP>1000ng/ml(未定量)。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。肝脏增强CT提示肝内巨块型肝癌,较前体积并未增大,但肝内碘油大部分被肿瘤清除,肝内肿瘤明显存在活性。门脉右支及左支部分内癌栓行成,肝静脉未受侵犯(见图8a-c)。建议患者再次行门静脉放射治疗+TACE治疗。患者家属未接受建议。

图8a.肝静脉分支显示清晰。

图8b.门静脉右支及门静脉左支部分受侵犯。

图8c.肿瘤病灶大小未增加,但碘油仅少量充填,肝内病灶明显存在肿瘤活性。

2014年6月初,患者来电告知患者出现皮肤巩膜黄染。建议患者行肝脏MRCP,提示肝门区肿瘤侵犯,压迫胆管,胆管癌栓不除外。(见图9a-c)2014-7-8日在当地医院行PTCD术。2014年11月底患者去世。

图9a-c.肝门区肿瘤侵犯,肝内胆管扩张。

诊治思路及总结:此患者初诊时情况为“右叶巨大肝细胞癌,伴门静脉右侧分支癌栓”,分期为BCLC晚期肝癌。循证医学观点推荐首选索拉菲尼靶向治疗。但临床工作中,常常需要对具体情况进行具体分析,考虑此患者肝功能良好(Child-Pugh A级),体力状况好(无肿瘤相关症状),肿瘤评估为富血供肝癌(动脉期强化明显),根据临床经验判断该患者有可能从TACE治疗中获得生存受益。遂进行一次肝癌TACE治疗,观察治疗反应后决定下一步治疗方案。首次TACE中的关键在于,该患者的肿瘤供血动脉除常规的肝右动脉外,尚有异常起源的迷走肝右动脉。分别超选择肝右动脉及迷走肝右动脉进行化疗栓塞。4周后行肝脏增强CT,评估为PR,AFP亦从TACE前之6177降至3746。据此判断该患者所负荷之肝癌对TACE疗法敏感,因此对此患者确定以TACE联合靶向疗法的治疗方案。经三次TACE治疗后肿瘤体积缩小,肿瘤绝大部分活性消失,AFP降至正常。此时肝癌局部治疗的疗效评估为完全缓解。建议患者接受外科手术切除,此时应为降期切除的良好时机。然而,患者本人及家属均考虑患者年龄偏大,经多次沟通,仍委婉表示不愿意接受外科手术治疗。而此时肿瘤已经达到完全缓解,故建议其继续口服索拉菲尼治疗,并定期复查,第三次TACE后半年,肿瘤再次出现活性,故再次行TACE术。经过TACE联合索拉菲尼靶向治疗的联合方案,这名患者的肿瘤得到良好的控制,生活质量亦较高,总生存时间39个月。充分说明,不可盲目依从于国外的肝癌治疗指南,即使对于晚期肝癌的病例, TACE亦可成为令患者获益的治疗选择。对于首次TACE后疗效评估为部分缓解或者晚期缓解的晚期肝癌病例,应继续行TACE治疗,而对于首次TACE治疗后疗效评估进展的晚期肝癌病人,则可以考虑二线治疗方案。

在技术层面上,这名患者TACE取得完全缓解的疗效与第三次TACE术关系较大。原因之一是超选择插管进入迷走肝右动脉,在这种情况下,可以进行更为彻底的栓塞而不用担心返流。原因之二,则在于使用了颗粒性栓塞剂达到了较为持久的栓塞效果。

另外,在使用索拉菲尼进行靶向治疗上,这名患者出现了皮疹和高血压等反应。这些反应在服用索拉菲尼的患者中属于比较常见的反应。我们在实践中发现,减量后不良反应会缓解。待症状消失后,可逐渐恢复至正常剂量,此时患者常可耐受不良反应。

最后,从肝癌患者和家属在治疗过程的心理变化上看,亦有较多经验值得吸取。这名患者的家属对治疗的态度上,有一个很典型的变化过程。最初发现肝癌时,患者家属治疗愿望迫切,依从性好。在2011-8-24日到2013-2-27日间共16个月间,该患者按照医嘱,接受了6次TACE术。疗效评估为介于完全缓解和部分缓解之间。然而,患者家属放弃了外科手术切除和放射治疗控制门静脉癌栓的机会。而且,可能由于思想上的放松和经济上的负担,该患者及家属在整整1年半的时间内,拒绝接受TACE等较为积极的治疗方法。当2014-2-13日复查时,我们发现门静脉癌栓有所发展,但肝内肿瘤情况依旧稳定。肝功能状况和病人体力状况依旧良好。此时病情仍有治疗的机会,若接受TACE+放射治疗,仍有可能取得较好的治疗效果。(参见第五章中描述之患者情况)。可惜虽然经过反复沟通,患者及家属仍放弃治疗。实为可惜。目前看来,对肝癌最有效的治疗模式应该是个体化的综合治疗。需要患者、家属和医务人员的充分沟通和长期配合。既不可因某种方案效果不佳而迅速放弃治疗,亦不可因某种方法治疗效果好而放松治疗。只有客观理性的选择合适、合理、及时、恰当的治疗方案和策略,才有可能取得最佳的治疗效果。

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