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伍路 副主任医师 上海东方肝胆外科医院 肝胆外科

得了肝癌、肝肿瘤怎么办?

伍路 副主任医师 上海东方肝胆外科医院 肝胆外科
发表于2018-02-09
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第一章 总论

一、肝细胞癌经导管介入治疗的相关基本概念

关于肝细胞癌(以下简称肝癌)的经导管介入治疗方法,更为准确的概念可能是“影像学引导的经导管肿瘤疗法”(1)。这一定义的要点在于“在影像学引导下经由选择性的导管置入实现血管内输送治疗药物”。综合国内外文献报道,可以经由肿瘤供血血管注入多种介质,如化疗药物,栓塞颗粒,或者放射活性材料以实现更高浓度的运输和沉积,达到减少肿瘤细胞的效果。治疗材料包括药物洗脱微球,生物学活性介质,细胞功能和/或肿瘤微环境的化学介质,病毒载体,基因材料,纳米颗粒,或者其他材料。治疗肝癌最常用的影像学引导的经导管介入疗法是经肝动脉插管化疗栓塞术(TACE)和经肝动脉插管放射栓塞术(TARE)(2)。在国内,肝癌的经导管介入疗法以TACE为主。第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝胆外科伍路

肝癌的研究早期,不适合外科手术切除的肝癌曾是令学者们束手无策的一大治疗难题。经过大量研究发现,早中期肝癌具有局限性特征,肝癌通常在晚期发生远处转移,早中期肝癌一般仍以局限在肝内为主。据此,有学者提出了非外科手术的经导管介入治疗方法。经过30余年的发展,TACE成为治疗不可外科手术切除的肝癌最常用的治疗手段之一(3, 4)。在通俗的观点里,TACE甚至成为狭义角度的肝癌介入治疗的代名词。

TACE的治疗基础在于肝脏的双重血流供应的特殊解剖学构造。肝实质的大部分血液供应来自门静脉(约占75%-80%血供),而肝动脉仅提供20%-25%的血供。肝癌的血供则主要来源于肝动脉(约占90%-100%)。因此,经肝动脉插管化疗栓塞主要引起肝癌坏死,而非肿瘤的正常肝组织则很少受到影响。

二、以TACE为基础的联合治疗方案

21世纪初期,肝脏学家们根据随机对照研究(RCT)(即最高级别之循证医学证据)的结论,推荐TACE成为中期肝细胞癌(多发肝癌,不伴门脉癌栓和远处转移)的标准治疗方案(5)。这一结论的意义更多在于奠定了TACE在肝癌非外科手术治疗中的地位,而非限制了其应用。在实际临床工作中,包含TACE在内的联合治疗方案几乎在各期肝癌治疗中均得到了广泛的应用,并取得了良好的治疗效果(6)。多项研究的结果亦表明,对比简单重复TACE或者其他治疗方法,以TACE为基础的联合治疗方案在肝癌治疗中可取得更好的疗效。在以下章节里,我们将结合若干典型病例,探讨经导管介入肿瘤疗法在肝癌个体化治疗中的应用。

第二章 TACE联合靶向疗法治疗巨块型肝癌伴门静脉分支癌栓

我处接诊时患者一般资料:女,63岁,有乙型病毒性肝炎病史30余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。

我处接诊前病情资料:该患者于2011年8月10日体检行腹部超声发现“肝占位”。2011-8-16日在当地医院行肝脏增强CT提示“原发性肝癌(右)伴门静脉癌栓”。(见图1)患者随后于2011-8-20日首次来我处就诊。

图1. a-c 右肝巨块型肿瘤,伴门静脉右支癌栓。

我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,直径为12.3cm,门静脉右支内见局部癌栓(见图1b)。甲胎蛋白(AFP):6177ug/L。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L,即俗称之“乙肝小三阳”。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC)评分为C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除,经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗。肝脏外科专家会诊,认为手术切除效果不佳。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。最终经过综合评估,并与患者家属充分沟通后,推荐患者采取TACE联合索拉菲尼靶向疗法的综合治疗方案。

第一次TACE治疗过程:2011-8-24日在局麻下行第一次TACE术。经右股动脉穿刺至腹腔动脉造影,见右侧明显肿瘤染色及典型肿瘤血管走行,肝右动脉供血,(见图2a)但肿瘤形态不完整,考虑除肝右动脉供血外,存在其他起源肿瘤血管供血可能。故超选择肠系膜上动脉造影,发现迷走肝右动脉亦为肿瘤供血血管。(见图2b)故术中超选择至肝右动脉、迷走肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(见图2c,2d)栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞较为完全。(见图2e)

图2a.肝右动脉为肿瘤供血动脉,但肿瘤显示不全,提示存在其他变异的肿瘤供血动脉。

图2b.肠系膜上动脉发出迷走肝右动脉,为主要肿瘤供血动脉。

图2c.超选肝右动脉注入碘油及化疗药物

图2d.超选迷走肝右动脉注入碘油及化疗药物

图2e.完成化疗栓塞后拍片,见肿瘤轮廓完整。

2011-8-26日复查总胆红素24.4umol/L,丙氨酸氨基转移酶40.4U/L。考虑患者TACE后恢复尚可,给予索拉菲尼片口服,400mg,2/日。患者口服索拉菲尼后1周开始出现双足脱皮症状。故调整剂量为200mg,2/日,并给予对症治疗后双足脱皮症状缓解。第3周时开始恢复索拉菲尼片剂量为400mg,2/日。后未再次出现双足脱皮等症状。但在第4周时出现血压升高,在160/110mmHg水平左右。

2011-9-27日(第一次TACE术后1个月)复查AFP:3746ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果为部分缓解(Partial response,部分缓解)。值得注意的是,部分患者在TACE术后可能出现乙肝病毒复制激活的现象,即从慢性乙型肝炎转化为活动性肝炎。此时给予患者恩替卡韦分散片抗病毒治疗。同时由于患者巨块型肝癌仍有部分活性,给予第二次TACE术治疗。

第二次TACE术过程:2011-9-28日在局麻下行第二次TACE术,超选择迷走肝右动脉及肝固有动脉,共注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,表明较为栓塞完全。(图略)

2011-11-12日复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶内部仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。(见图3a,b)2011-12-20日(第二次TACE术后2个半月余)复查AFP:2322ug/L,较前有明显下降。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

图3a.动脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。

图3b.静脉期,见肝内病灶局部仍有肿瘤活性。

第三次TACE术过程:2011-12-21日在局麻下行第三次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油8ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg,350-560um明胶海绵颗粒1/3瓶。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,门静脉癌栓段亦可见碘化油充填,表明栓塞完全。(见图4a-c)

图4a.超选迷走肝右动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。

图4b.超选肝固有动脉注入碘油及明胶海绵颗粒。

图4c.栓塞后拍片,见肝内碘油聚集满意,肿瘤轮廓清楚,边界清晰,门静脉癌栓内亦见碘油聚集。

2012-2-6日(第三次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT,提示肝内肿瘤充填良好,肝内肿瘤未见明显活性。(见图5a,b)评估肿瘤治疗效果仍为完全缓解(CR)。AFP降至13.4 ng/ml(参考值0-20 ng/ml)。请肝脏外科会诊,认为经TACE治疗后患者肿瘤较初诊时有所缩小,与正常肝实质边界清楚,门静脉右支癌栓无进展,有外科手术切除指征。患者家属经家庭内部商讨后,考虑患者年龄较大,仍要求保守治疗。遂嘱咐患者两个月后复查肝脏增强CT。

图5a.动脉期,病灶内碘油沉积好。

图5b,静脉期,病灶内碘油沉积好,病灶内无肿瘤活性

2012-4-6日(第三次TACE后3个半月)复查肝脏增强CT,评价疗效仍为CR,AFP16.3ng/ml。(图略)

2012-6-14日(第三次TACE术后半年)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,部分病灶内肿瘤活动。(见图6a,b)建议患者再次入院治疗,建议外科手术,或者行TACE术。患者家属经商量后仍坚持要求接受TACE术。入院后复查AFP:421.5ug/L,较前有所回升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第四次TACE术过程:2012-6-26日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油9ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

2012-8-16日(第四次TACE术后1个半月)复查肝脏增强CT提示肝内病灶内碘油充填良好,病灶周边仍有少量肿瘤活性,评估肿瘤治疗效果仍为部分缓解(Partial response,部分缓解)。建议入院,再次行肝癌TACE术。2012-9-4日(第四次TACE术后2个月余)复查AFP:743.6ug/L,较前仍有所上升。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:3.1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第五次TACE术过程:2012-9-4日在局麻下行第四次TACE术,超选至迷走肝右动脉及肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

术后1个月,复查肝脏增强CT提示肝内病灶局部仍存在活性,评估为部分缓解(PR)。门静脉右支癌栓有所发展。(见图7a-d)建议患者1月后行门静脉癌栓放射治疗。患者家属经商量后告知希望暂缓治疗。

图7a-b,病灶内大部分碘油沉积好,局部仍有活性。

图7c,门静脉左支疑似局部受侵犯

图7d,门静脉右支癌栓。

2013-2-12日(第五次TACE术后5个月余)复查肝脏增强CT,评估为PR,AFP802ng/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。

第六次TACE术过程:2013-2-27日在局麻下行第五次TACE术,超选至迷走肝右动脉,肝左动脉,肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,明胶海绵颗粒(350-560 um)20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(图略)

2013-4-9日(第六次TACE术后1个月余)复查肝脏增强CT提示肝脏肿瘤内碘油充填良好,少量活性。(图略)此后患者家属定期复查,但不再接受积极治疗。

2014-2-13日(第五次介入治疗后1年整,第一次介入治疗后2年半)随访情况:患者一般情况可,AFP>1000ng/ml(未定量)。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV∠1×103 copies/L。肝功能Child-Pugh分级:A级。ECOG评分0分。肝脏增强CT提示肝内巨块型肝癌,较前体积并未增大,但肝内碘油大部分被肿瘤清除,肝内肿瘤明显存在活性。门脉右支及左支部分内癌栓行成,肝静脉未受侵犯(见图8a-c)。建议患者再次行门静脉放射治疗+TACE治疗。患者家属未接受建议。

图8a.肝静脉分支显示清晰。

图8b.门静脉右支及门静脉左支部分受侵犯。

图8c.肿瘤病灶大小未增加,但碘油仅少量充填,肝内病灶明显存在肿瘤活性。

2014年6月初,患者来电告知患者出现皮肤巩膜黄染。建议患者行肝脏MRCP,提示肝门区肿瘤侵犯,压迫胆管,胆管癌栓不除外。(见图9a-c)2014-7-8日在当地医院行PTCD术。2014年11月底患者去世。

图9a-c.肝门区肿瘤侵犯,肝内胆管扩张。

诊治思路及总结:此患者初诊时情况为“右叶巨大肝细胞癌,伴门静脉右侧分支癌栓”,分期为BCLC晚期肝癌。循证医学观点推荐首选索拉菲尼靶向治疗。但临床工作中,常常需要对具体情况进行具体分析,考虑此患者肝功能良好(Child-Pugh A级),体力状况好(无肿瘤相关症状),肿瘤评估为富血供肝癌(动脉期强化明显),根据临床经验判断该患者有可能从TACE治疗中获得生存受益。遂进行一次肝癌TACE治疗,观察治疗反应后决定下一步治疗方案。首次TACE中的关键在于,该患者的肿瘤供血动脉除常规的肝右动脉外,尚有异常起源的迷走肝右动脉。分别超选择肝右动脉及迷走肝右动脉进行化疗栓塞。4周后行肝脏增强CT,评估为PR,AFP亦从TACE前之6177降至3746。据此判断该患者所负荷之肝癌对TACE疗法敏感,因此对此患者确定以TACE联合靶向疗法的治疗方案。经三次TACE治疗后肿瘤体积缩小,肿瘤绝大部分活性消失,AFP降至正常。此时肝癌局部治疗的疗效评估为完全缓解。建议患者接受外科手术切除,此时应为降期切除的良好时机。然而,患者本人及家属均考虑患者年龄偏大,经多次沟通,仍委婉表示不愿意接受外科手术治疗。而此时肿瘤已经达到完全缓解,故建议其继续口服索拉菲尼治疗,并定期复查,第三次TACE后半年,肿瘤再次出现活性,故再次行TACE术。经过TACE联合索拉菲尼靶向治疗的联合方案,这名患者的肿瘤得到良好的控制,生活质量亦较高,总生存时间39个月。充分说明,不可盲目依从于国外的肝癌治疗指南,即使对于晚期肝癌的病例, TACE亦可成为令患者获益的治疗选择。对于首次TACE后疗效评估为部分缓解或者晚期缓解的晚期肝癌病例,应继续行TACE治疗,而对于首次TACE治疗后疗效评估进展的晚期肝癌病人,则可以考虑二线治疗方案。

在技术层面上,这名患者TACE取得完全缓解的疗效与第三次TACE术关系较大。原因之一是超选择插管进入迷走肝右动脉,在这种情况下,可以进行更为彻底的栓塞而不用担心返流。原因之二,则在于使用了颗粒性栓塞剂达到了较为持久的栓塞效果。

另外,在使用索拉菲尼进行靶向治疗上,这名患者出现了皮疹和高血压等反应。这些反应在服用索拉菲尼的患者中属于比较常见的反应。我们在实践中发现,减量后不良反应会缓解。待症状消失后,可逐渐恢复至正常剂量,此时患者常可耐受不良反应。

最后,从肝癌患者和家属在治疗过程的心理变化上看,亦有较多经验值得吸取。这名患者的家属对治疗的态度上,有一个很典型的变化过程。最初发现肝癌时,患者家属治疗愿望迫切,依从性好。在2011-8-24日到2013-2-27日间共16个月间,该患者按照医嘱,接受了6次TACE术。疗效评估为介于完全缓解和部分缓解之间。然而,患者家属放弃了外科手术切除和放射治疗控制门静脉癌栓的机会。而且,可能由于思想上的放松和经济上的负担,该患者及家属在整整1年半的时间内,拒绝接受TACE等较为积极的治疗方法。当2014-2-13日复查时,我们发现门静脉癌栓有所发展,但肝内肿瘤情况依旧稳定。肝功能状况和病人体力状况依旧良好。此时病情仍有治疗的机会,若接受TACE+放射治疗,仍有可能取得较好的治疗效果。(参见第五章中描述之患者情况)。可惜虽然经过反复沟通,患者及家属仍放弃治疗。实为可惜。目前看来,对肝癌最有效的治疗模式应该是个体化的综合治疗。需要患者、家属和医务人员的充分沟通和长期配合。既不可因某种方案效果不佳而迅速放弃治疗,亦不可因某种方法治疗效果好而放松治疗。只有客观理性的选择合适、合理、及时、恰当的治疗方案和策略,才有可能取得最佳的治疗效果。

第三章 以TACE为初始方案的综合疗法治疗巨块型肝癌

患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。

我处接诊前病情资料:该患者于2011年1月底无明显诱因出现右上腹部疼痛,伴纳差。往当地医院行腹部超声发现“肝占位”。2011-4-23日在当地医院行肝脏增强CT提示“肝右叶占位性病灶,考虑肝癌可能”。(见图1a-c)患者父亲因“肝癌”去世。患者随后于2011-4-28日首次来我处就诊。

图1a.动脉期,肝内病灶不均匀强化。

图1b.静脉期,门静脉矢状部显示不清。

图1c.延迟期,对比动脉期,肝内病灶的强化方式呈典型之“快进快出”现象。

我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏右叶巨块型肿瘤活动病灶,动脉期强化明显(见图1a-c)。甲胎蛋白(AFP):8.2ug/L,癌胚抗原(CEA):1.4ug/L,CA19-9:30.4U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA:1.7×104 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。由于部分门静脉显示不清,根据BCLC分期评分为B期(中期)或C期(晚期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除, TACE术、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,循证医学推荐进行TACE介入治疗。肝脏外科专家会诊,认为肿瘤与肝脏重要血管界限不清,无法除外门静脉癌栓等血管侵犯情况,手术切除风险大,且预期效果不明确。我处考虑患者血供良好,认为患者有介入治疗适应证。推荐患者以TACE治疗为初始治疗方案,并同时给予恩替卡韦抗病毒治疗。

2011-5-3日局麻下行TACE术,超选至肝右动脉注入碘油10ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(见图2a-c)




图2a.造影见肝右叶巨块型肿瘤染色,肝左、右动脉均为肿瘤供血动脉,肿瘤形态完整。

图2b.超选择肝固有动脉注入碘油及化疗药,进行化疗栓塞。

图2c.完成化疗栓塞后拍片,见肝内碘油聚集满意。

2011-6-3日局麻下行TACE术,超选至肝固有动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)

2011-6-11日行肝脏增强CT见肝内肿瘤内部分碘油聚集,部分肿瘤仍有活性,肿瘤与肝实质界限仍不清晰。(图略)根据mREIST标准评估为稳定(stable disease, SD)。

2011-7-18日局麻下TACE术,超选至肝固有动脉及肝右动脉注入碘油15ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。(图略)

2011-9-23日局麻下行TACE术,微导管超选至肝左动脉及肝右动脉注入碘油20ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集良好,门静脉分支末端显影,提示肝内病灶栓塞良好,完成TACE术。(见图3a-d)

2011-11-02日(第3次TACE术后5周)复查肝脏增强CT提示肝右叶占位,大小为8.8*10cm,增强扫描后可见动脉期结节明显不均匀强化,门脉期及延迟期病灶密度低于周围正常肝实质,边界欠清晰。根据mREIST标准评估为部分缓解(partial response, PR)。(见图4a-c)

请肝脏外科专家会诊,认为介入治疗后肝脏肿瘤有所缩小,与肝脏主要血管界限变清晰。行肝脏增强MRI(见图5a-c)

图5a肿瘤与肝静脉界限清晰

图5b肿瘤与门静脉矢状部界限清晰

图5c肿瘤与门静脉右支界限清晰

外科手术切除:

于2011-12-28日全麻下行右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。术中见一10.0*8.0cm肿瘤位于右前叶,与膈肌粘连致密,余肝未及异常,门静脉主干无栓子。完成复杂肠粘连松解+右肝肿瘤(V、VIII段)切除术。

病理诊断:肝细胞癌,细梁型,2级,慢性肝炎G2S3(包膜完整,无血管癌栓)。

2012-2-14日复查肝脏增强MRI,见肝脏外科手术后改变,未见明显肿瘤复发征象。(图略)

2012-2-27日行DSA造影术,超选腹腔动脉造影,未见肝内明显肿瘤染色。超选肝右动脉注入碘油2ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。肝内碘油聚集不明显。评估疗效为肝癌根治性切除。(图略)

此后嘱该患者定期复查。2014-7-17日复查肝脏增强MRI见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,直径1.1cm,动脉期强化不明显,故建议定期复查。

诊断肝癌术后复发:2014-10-28日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段病灶增大至2.1*1.8cm,动脉期强化明显,考虑为复发病灶。(见图6a-d)

图6a.T1加权,病灶呈混杂偏低信号

图6b.T2加权,病灶呈高信号

图6c.动脉期,病灶呈明显强化

图6d.静脉期,病灶的强化程度明显减退

于2014-11-5日局麻下行PMWA术,超声下探及右肝直径2.1cm肿瘤,调整功率至80W,单针消融5分钟。

2014-12-09日复查肝脏增强MRI,见肝右前叶VIII段膈顶部小结节影,与2014-10-28日所见大致相仿,并且在病灶旁见到消融区域。综合判断,考虑消融未成功。(见图7a-f)

图7a. T1加权,病灶呈混杂偏低信号

图7b. T2加权,病灶呈高信号

图7c.动脉期,病灶呈明显强化

图7d.静脉期,病灶的强化程度明显减退

图7e.DWI,病灶呈高信号

图7f. 消融区所在层面比肿瘤病灶高

于2014-12-18日行TACE术。术中超选择插管至肝固有动脉后造影,见肝右叶膈顶部肿瘤染色,以微导管超选肝右动脉及分支,注入碘油3ml,吡柔比星40mg,完成TACE术。(图8a-c)

图8a. 造影见膈顶部肿瘤染色。

图8b. 超选肝右动脉分支注入碘油及化疗药。

图8c. 化疗栓塞后拍片见膈顶部病灶内碘油明显聚集。

诊治思路及经验总结:

肝癌的降期切除是一个广受肝脏病学学者关注的课题,亦是广大晚期肝癌患者及家属渴求的目标。然而据文献报道,巨大肝癌经TACE术降期的比例约在8%至18%之间。(7) 我们在临床工作中发现,巨大肝癌TACE术取得良好效果的关键在于针对肝脏肿瘤的全部供血血管,进行彻底栓塞。当肿瘤巨大时,可通过有计划的分次栓塞来避免急性肝、肾功能衰竭的风险,最终达到充分栓塞的目的。

在此病例中,DSA造影显示肿瘤供血动脉是肝右动脉和肝左动脉。在第1次TACE术中,DSA造影显示肝右动脉为主要的肿瘤供血动脉。经过3次栓塞后,在第4次TACE术中,DSA造影显示肝左动脉代偿性增粗,因此,此次化疗栓塞以肝左动脉为重点,以微导管超选肝左动脉进行栓塞,最终达到门静脉末端显影、肿瘤轮廓完整显示的效果,提示栓塞较为彻底。两个半月后复查肝脏增强CT及MRI,提示肝脏肿瘤较前有所缩小,更为重要的是,肝脏肿瘤与门静脉间出现明确的间隙。这一肿瘤体积缩小的意义并非局限于“减瘤”,而是在于给根治性外科手术切除提供了机会。

值得注意的是,根治性外科手术切除并非治疗的终点。研究表明,肿瘤巨大(直径≥5 cm)、门静脉癌栓(包括镜下癌栓)、多发肝癌等是肝癌切除术后复发的独立危险因素。(8) 对这部分患者肝癌术后辅助性TACE具有抗复发作用。因此,在肝癌切除术后3个月时,建议此患者接受了一次肝癌术后辅助性TACE术。之后建议该患者以每3个月一次的频率进行复查。肝癌切除术后近3年时发现复发,考虑为新生长之病灶。(9) 复发病灶位于肝右前叶VIII段,靠近膈肌,大小为2.1*1.8cm。对于直径3公分以下的单发病灶,经皮肝穿刺肝脏肿瘤射频消融术(PRFA)或者经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)是有可能达到根治效果的。但是由于该病灶位于膈顶部,由于受呼吸运动影响,常常无法顺利完成消融术。TACE不受肿瘤位置影响,但无法达到根治治疗的目的。故此,此时的治疗方案选择是存在争议的。经与患者及家属充分沟通后,我们首先尝试了PMWA术,术后评估消融治疗失败时,则采取了TACE作为挽救治疗手段。TACE术后2个月时复查见肝内肿瘤内碘油聚集良好,疗效评估为部分缓解(PR)。这名患者的治疗方案很好的体现了肝癌综合治疗的理念。在诊断巨大肝癌后的46个月内,其先后接受了TACE术、部分肝脏切除术、PMWA术等治疗手段。从外科认为无法根治性切除,到TACE后肿瘤缩小后得到根治性切除的机会。再到发现复发后的处理,体现了多学科协作(MDT)下肝癌综合治疗的优势。从这个病例的治疗中,我们亦可以得到经验,即在临床实践中即应参考肝癌临床指南的建议,亦常需根据具体情况制定个体化治疗方案。

第四章TACE作为微波消融治疗效果不佳患者的挽救治疗方法

患者一般资料:男,41岁,有乙型病毒性肝炎20年,未接受核苷(酸)类似物抗病毒治疗。近年来定期体检。

我处接诊前病情资料:该患者于2013年4月13日体检行腹部超声发现“肝占位”。2013-4-14日在当地医院行肝脏增强磁共振(MRI)提示“肝右叶单发肝细胞癌,大小4.3×3.2cm,伴门静脉右前支癌栓可能(见图1)”。患者随后入住我院,于2013-4-16日在超声引导局麻下行经皮穿刺肝肿瘤微波消融(pereutaneous microwave ablation,PMWA)术。2013-5-23日我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌行微波术后、病灶活动、门静脉主干及分支癌栓形成(见图2)”。甲胎蛋白(AFP)迅速升高(见图)。疗效评估为疾病进展(progressive disease, PD)。2013年7月放疗科建议针对肝右叶肿瘤活动病灶(含门脉癌栓)行X-刀放射治疗。2013-8-21日在我院复查肝脏增强MRI提示“肝癌微波消融治疗后肝内多发转移灶(最大病灶3.4*6.8cm)”。疗效评估为PD。2013-8-23日首次来我处就诊。

图1. 患者初次治疗前肝脏增强MRI(肝右叶病灶约4.3*3.2cm,伴门静脉右支局部受侵犯可能)。

图2. 患者行PMWA后42日复查肝脏增强MRI(肝右叶病灶约3.4*6.8cm,动脉期不均匀明显强化;门静脉主干及分支癌栓形成)。

我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可,唯精神状况略差。肝功能Child-Pugh 改良分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝内多发肿瘤活动病灶,门静脉内见局部癌栓(见图3)。结合病史考虑局部消融后肿瘤未达到完全消融效果,肿瘤边缘仍有活性。行放射治疗后AFP有一过性下降(见趋势图),说明患者癌细胞对X射线有一定程度的敏感性。但总体来说,该患者行微波消融联合放射治疗后肝内迅速出现多个转移灶,总体评估肝细胞癌是继续恶化和进展的。

图3. 患者TACE术前1周(亦即PMWA及放疗后1个月余)的肝脏增强MRI。肝右叶可见多发T1低信号,T2高信号病灶,增强后动脉期病灶不均匀明显强化,门脉期及延迟期呈略低信号。门静脉右支主干及分支内可见低信号充盈缺损影。考虑肝癌PMWA术及放疗术后,肝癌肝内多发转移。门静脉主干及分支癌栓形成可能。

此时患者可以选择的治疗方案有:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、索拉菲尼靶向治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。目前多篇文献指出TACE是无法施行外科切除术的PLC患者首选治疗手段,本患者肿瘤血供较丰富,TACE与其他疗法相比预期疗效最好,但属于肝内动脉局部治疗,对门静脉癌栓预期效果不佳;如果门静脉癌栓得不到有效控制,门静脉高压及肝内进一步多发转移风险大,不利于延长生命,因此建议TACE联合索拉菲尼靶向治疗。经过充分沟通后患者最终选择了该治疗方案。

第一次TACE治疗过程:2013-8-28日在局麻下行第一次TACE术。因患者肝内主要肿瘤病灶位于右叶,故术中超选择至肝右、肝固有动脉注入碘油11ml,吡柔比星40mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全。(见图4)

图4. 第一次TACE影像。4a为肝脏数字化减影血管造影(DSA),可见肝内多发结节状肿瘤染色;4b显示超选择至肝右动脉注射碘油、化疗药物乳液;4c显示超选择至肝固有动脉注射碘油、化疗药物乳液;4d 完成肝动脉给药后拍片,提示肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影。

2013-9-2日(第一次TACE后第5天)化验AFP为4987ug/L,较TACE前有快速、显著下降。2013-10-10日(第一次TACE后43天)在我院查肝脏MRI提示“肝癌综合治疗后,肝内多处病灶内碘油聚集良好”。化验AFP为117.7ug/L。肝功能Child-Pugh评分A级。因肝脏MRI增强扫描所见肝内部分病灶周边似仍可见少量强化,且AFP仍未降至正常。于2013-10-11日予第二次TACE术。术中超选至肝固有动脉注入碘油5ml,吡柔比星20mg。栓塞结束后拍片见肝内病灶充填完全,门静脉末端分支显影,表明栓塞完全,完成介入手术。

第二次TACE后1、3、6、12月时复查AFP波动在2.44- 2.8ug/L之间(我院参考值:0-20ug/L,均为正常范围内)。(见趋势示意图6)。第二次TACE后1、3、6、12月时复查肝脏增强MRI均显示原发性肝癌(多发)TACE后完全缓解 (complete response, CR)。肝脏增强MRI(2014-8-16日)见图5。末次随访时间:2015-2-24日。AFP仍为阴性。肝脏增强MRI提示疗效评估仍为CR。

图5. 第1次TACE术后1年时肝脏增强MRI。可见肝内多发肝癌病灶完全缓解,未见明显肿瘤活性。

诊疗过程总结及思维探讨:本例中年男性患者初诊时为“原发性肝癌(单发)伴门静脉右支局部侵犯可能”,根据BCLC分期诊疗体系,评估为BCLC晚期(C期)可能性大。第二次检查MRI发现门静脉主干有癌栓,与前片对比,门静脉也出现进展,此时可判断为晚期。肝功能Child-Pugh评分A级,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。按照肝癌BCLC分期诊疗体系,首选索拉菲尼(多吉美)靶向治疗。然而,单纯使用索拉菲尼给患者带来的生存获益较为有限。以此病人为例,文献报道的不治疗的BCLC晚期患者的中位生存时间是7.9个月,而使用索拉菲尼单药治疗后中位生存时间可能延长为10.7月。在医疗实践中,临床医师往往采用暂时没有获得高级别循证医学证据,但更为积极的治疗方案。初诊医师对这一患者的初始治疗选择了肝癌微波消融治疗(PMWA)和肝癌局部放射治疗,即采用PMWA术治疗肝内肿瘤病灶,采用肝癌局部放疗治疗门静脉局部癌栓的方案。这一初始治疗方案在这名患者身上并未取得良好效果。完成初始治疗方案后,评估此患者的治疗结果为肿瘤进展。在此情况下,使用索拉菲尼进行全身治疗应该是首选。而在此基础上,使用TACE术治疗肝内肿瘤病灶的方法亦是一个较为有效的手段。此病人截止末次随访时间(2018/2/9日,生存时间58个月,仍存活,且肿瘤无活性)时肿瘤疗效评估仍为CR,Child-Pugh评分A级,ECOG评分0分。疗效好。包括本病例在内的临床实践也证实,TACE局部治疗联合索拉菲尼全身靶向疗法的联合疗法,可以作为肝癌局部消融治疗失败的患者的一项有效的挽救治疗措施。

第五章 TACE联合放射疗法治疗左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓

患者一般资料:男,44岁,发病前未发现乙型病毒性肝炎感染病史。

我处接诊前病情资料:该患者于2012年12月上旬无明显诱因出现右上腹胀痛不适,行腹部超声发现“肝内多发实性低回声,门静脉内实性回声,考虑为栓子形成”,进一步查AFP、CA199正常,2012-12-18日上腹部CT示肝左叶占位,考虑原发性肝癌,门静脉癌栓形成。(仅见报告,图未见)后于2012-12-20日至2013-1-25日间在我院放疗科在CT定位后行适型调强放射治疗。2013-3-25日复查肝脏增强CT,放疗科医生见肝内病灶有所增大,评估疗效为进展(PD),建议患者来我处就诊。(图1a-c)

图1a.动脉期,不均匀强化。

图2b.静脉期,门静脉左支癌栓。

图3c.延迟期,造影剂迅速减退,对比动脉期呈典型“快进快出”的影像学特征。

我处接诊时情况及诊治分析:患者自诉有黑便。查体见患者精神状况欠佳,结膜苍白,呈贫血貌。建议患者行胃镜提示充血渗出性胃炎(胃窦、胃角、重度),复合型溃疡(A1/A2期),考虑为放射性胃炎。给予奥美拉唑抑酸等治疗后胃溃疡愈合。于2013-5-16日收住院。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强CT片见肝脏左叶巨块型肝细胞癌,动脉期强化明显(见图1)。甲胎蛋白(AFP):10.1ug/L,癌胚抗原:2.7ug/L,CA19-9:18.1U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阴性,HBV-DNA<103 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。根据BCLC分期评分为C期(晚期)。根据mREIST标准,放射治疗的疗效评估为进展(progressive disease, SD)。

此时患者可供选择的治疗方案包括:外科手术切除、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。请外科医生会诊后,认为患者肝癌伴血管侵犯,手术风险大,且外科手术可能无法达到根治性切除目的,预期疗效差。局部消融疗法多用于直径5公分以下肝癌。对于BCLC晚期患者,循证医学推荐进行索拉菲尼靶向治疗,但此种情况下,索拉菲尼亦有诱发再次消化道出血之风险,加上此患者因为经济情况较差,亦不愿承受此费用。该患者出现放射治疗相关性消化道溃疡,故短期内是放射治疗禁忌症。DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗目前尚未作为首选的治疗方案。结合患者实际情况,我处考虑患者肝癌血供中等,认为患者有介入治疗适应证。

2013-5-16日局麻下行TACE术,超选至肝右动脉、肝固有动脉注入碘油7ml,吡柔比星40mg,羟基喜树碱10mg,奥沙利铂100mg。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术。(见图2a-c)

图2a.造影见肝左动脉及肝右动脉均为肿瘤供血动脉。

图2b.超选肝固有动脉进行化疗栓塞。

图2c.栓塞后拍片。

2013-7-12日及2013-10-11日行TACE术。(图略)

2013年12月复查肝脏增强CT见肝内碘油聚集良好,mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。(图略)2014-6-20日复查肝脏增强MRI提示左肝病灶较前显著缩小,部分病灶出现肿瘤活性。(图3a-e)

图3a T1加权,病灶呈不均匀混杂信号,以低信号为主。

图3b T2加权,病灶呈不均匀混杂信号,以高信号为主。

图3c 动脉期,病灶呈不均匀强化。

图3d静脉期,门静脉左支癌栓。

图3e延迟期,造影剂迅速清除,对比动脉期,呈典型“快进快出”影像学特征。

2014-7-2日及2014-12-3日行TACE术(图略)。复查肝脏增强MRI,提示肝内肿瘤控制良好,门静脉癌栓有进展。建议患者针对门静脉癌栓行放射治疗。遂于2015-2-4日到2015-2-9日间行射波刀治疗。

诊断思维及经验探讨:

放射治疗(以下简称放疗)在肝细胞癌(以下简称肝癌)的治疗中应用曾经较为有限,原因在于肝脏的放射损伤剂量和肝癌的放射应答剂量差别有限,最初的放射治疗因而无法达到足够的治疗剂量。因此肝癌曾被认为是对放疗不敏感的恶性肿瘤。随着三维适形放疗和调强适形放疗等现代技术逐渐成熟,立体定向辅以图像引导技术使放疗越来越多地应用于部分肝癌的治疗。目前研究表明,对于HCC合并门、肝、腔静脉癌栓的患者,TACE联合放疗是可能行之有效的治疗方案。

这名患者所患为左肝巨块型肝癌伴门静脉癌栓,放射治疗联合TACE是可行的联合治疗方案。(10, 11) 这名患者在治疗上的特殊情况在于放射治疗后出现了消化道溃疡和活动性出血。由于胃是毗邻肝左叶之内脏器官,加上胃溃疡在放疗后2个月左右出现,判断此复合型溃疡由放射性损伤所引起的可能性较大。此种情况对患者的进一步治疗造成较大影响。由于担心TACE诱发消化道再次出血,首次TACE时仅给予部分栓塞,并且在TACE术后给予特利加压素预防出血。在第二次TACE和第三次TACE时则对剩余有活性肿瘤组织进行了彻底栓塞。第三次TACE后复查增强MRI,评估疗效为完全缓解(CR)。此时所面临的问题是,是否需要再次针对门静脉癌栓进行放射治疗?由于放射性胃肠炎持续的时间常高达一年以上,故在之后肿瘤再次出现活性时,仍以TACE术为主要治疗手段。直至2014-12-3日再次TACE术后行肝脏增强MRI,评估肝内肿瘤取得部分缓解(PR),但门静脉癌栓较前有所发展。此时离首次放疗结束超过两年,请放疗科会诊后,认为可采取射波刀技术,利用呼吸追踪系统,对病灶实时追踪照射,准确定位肝内门静脉癌栓,在短时内,给予较大的照射剂量。术后未再次出现消化道出血。

肝癌合并门静脉癌栓仍是治疗的难点,循证医学证据仅推荐索拉菲尼为治疗方案。但由于索拉菲尼的生存获益较为有限,临床上对于此类患者,常采取推荐索拉菲尼治疗但并不局限于索拉菲尼的治疗策略。对于肝癌合并门静脉癌栓患者,TACE联合放疗是目前较为常用的联合治疗方案,实际上,对于应答良好的患者,其生存获益常较索拉菲尼为大。具体到这名患者其发病时即为BCLC晚期肝癌,经此联合治疗方案,末次随访时总生存时间已超过2年,末次随访时无肝癌相关症状,肝功能Child-Pugh分级A级,肝内肿瘤控制良好。

第六章 TACE联合微波消融治疗多发肝癌

患者一般资料:男,47岁,有乙型病毒性肝炎病史10余年,2年前开始口服拉米夫定抗病毒治疗。近年来定期体检。

我处接诊前病情资料:该患者于2014年12月底因痰中带血,行胸部CT发现“肺部无明显异常”及“肝占位”。进一步行上腹部增强MRI(2014-12-30日)提示原发性肝癌(多发)。(见图1a-f)患者随后于2015-1-4日首次来我处就诊。

图1a: T1加权,肝内病灶呈混杂信号,以低信号为主;

图1b:T2加权,肝内病灶呈混杂信号,以高信号为主;

图1c: 动脉期,肝内病灶呈不均匀强化;

图1d:静脉期,病灶(白箭头)未侵犯肝内血管;

图1e:静脉期,门静脉未受侵犯;

图1f:静脉期,病灶(白箭头)未侵犯肝内血管。

我处接诊时情况及诊治分析:患者一般情况可。肝功能Child-Pugh分级:A级。阅肝脏增强MRI片见肝脏左、右叶多发肝细胞癌(共5枚,最大一枚4×4.3cm),动脉期强化明显(见图1a-f)。甲胎蛋白(AFP,稀释后):15490ug/L,癌胚抗原:2.2ug/L,CA19-9:26.6U/ml。HBsAg:阳性,HBeAg:阳性,HbcAb:阳性。HBV-DNA:1.71*105 copies/L。根据欧洲肝病学会(European Association For The Study of The Liver, EASL)诊断标准及患者临床资料,肝细胞癌诊断明确。此患者体力状况好,美国东部肿瘤协作组体力状况评分(ECOG)0分。根据BCLC分期评分为B期(中期)。此时患者可供选择的治疗方案包括:经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)术、局部消融治疗、索拉菲尼靶向治疗、局部放射治疗、DC-CIK细胞免疫过继疗法和中医药抗肿瘤治疗。对于BCLC中期患者,目前循证医学证据推荐TACE术为标准治疗方案。结合患者实际情况,我处认为患者有经皮肝穿刺肝脏肿瘤微波消融术(PMWA)+TACE术联合治疗适应证。

2015-1-7日局麻下行PMWA术。超声下定位肝脏右前叶下段直径1公分病灶,以单针、80瓦、2分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部直径4公分病灶,以双针、80瓦、7分钟方案进行消融;超声下定位肝右叶膈顶部1公分病灶,以单针、80瓦、1分钟进行消融;超声下定位肝左叶1公分病灶,以单针、80W、1分钟进行消融。肝右后叶病灶,在超声定位下困难。超声下见4处病灶在消融后均为强回声覆盖。完成PMWA术。

2015-1-12日在局麻下行肝癌TACE术。透视下见肝内明显肿瘤染色。分别超选肝左及肝右动脉注入碘油4毫升,吡柔比星40毫克。透视见肝内病灶内碘油聚集良好,完成TACE术(见图2a-d)。

图a:肝右叶3枚病灶仍有活性;

图b:超选肝右动脉进行化疗栓塞;

图c:超选肝左动脉进行化疗栓塞;

图d:透视下见肝内病灶栓塞良好,完成TACE术。

于2015-2-5日复查肝脏增强MRI,见肝右叶膈顶部2枚、肝右后叶1枚病灶仍有活性。遂于2015-2-6日对这三处病灶再次行PMWA术。

2015-5-12日复查肝脏增强MRI,见肝内五枚病灶活性均完全消失(见图3),mREIST标准评估为完全缓解(complete response, CR)。甲胎蛋白水平降至5.3 ng/ml(正常范围内)。

诊治思维及经验总结:

不伴血管侵犯或者远处转移的多发肝细胞癌的治疗是近年的研究热点,亦取得了较多进展。数目小于三个,最大直径小于3公分的多发性肝癌被界定为早期肝癌,局部消融是推荐治疗方案。数目超过三个,或者最大肿瘤大于3公分的多发性肝癌被认为是中期肝细胞癌,TACE是推荐治疗方案。然而,对于早期多发肝细胞癌,由于肿瘤位置等原因,消融常可能不彻底。因而在不少情况下,PMWA术后仍可能残留部分癌细胞,导致消融术后早期复发,严重时甚至可能出现肝内肿瘤爆发性播散。对于中期多发肝细胞癌,简单重复TACE术所获得之生存获益亦不理想。因而,在临床实践中,PMWA术与TACE术均存在不足。我院的一项研究甚至表明,对于中期肝细胞癌,重复TACE单一疗法的疗效甚至显著差于外科手术切除的效果。在这一情况下,将化疗栓塞结合局部消融的联合疗法应用于多发性肝癌的研究广受关注。

文中所选之病例中,肝右叶和肝左叶共计5枚病灶,最大病灶4×4.3 cm。此种情况按照BCLC分期系统,属于中期肝癌,推荐治疗方案是TACE,预期中位生存期不到2年。理论上,经皮肝穿刺微波消融术(PMWA)仍可能对这种类型肝癌取得根治效果。但由于特殊解剖位置和肿瘤大小,结合多处消融出现肝功能失代偿风险较大,我们预计消融术后肿瘤残留的可能性较大,因而在消融术后第3天安排了TACE术。造影见肝内病灶局部残留活性,遂以碘油进行栓塞。1月后复查肝脏增强MRI,见肝内2枚病灶活性消失,3枚病灶仍有活性,但肿瘤大小并无增大。分析此种情况,考虑PMWA术结合TACE术取得部分缓解的效果(PR),此种情况虽然没有取得根治性消融之效果,但若以单纯TACE术作为对照,则可属于疗效良好之治疗结果。而且,此时仍有再次消融之机会。此外,由于残余病灶内碘油聚集,超声识别度较前明显提高。经与家属充分沟通后,我们再次行PMWA术,最终取得了完全消融之效果。

结合临床实践,我们认为PMWA+TACE联合疗法的优势在于PMWA术对肿瘤的杀伤作用确切,且可能对直径小于5公分的病灶取得完全缓解的效果,而TACE术则可对PMWA术后可能存在之残余肿瘤起到控制的作用。1次PMWA+TACE联合疗法常可对一部分多发肝癌患者取得完全缓解(CR)或者PR的疗效。对于治疗效果评价为PR的患者,大多仍有继续接受联合治疗的机会。而对于少部分经联合疗法疗效评估为进展(PD)的患者,仍可接受TACE疗法。因此对于多发肝癌,局部消融联合化疗栓塞的联合疗法是一种可以在初治时选择的有效治疗方案(12)。

参考文献(略)

原发性<!--HAODF:8:ganai--><!--HAODF:8:ganai-->肝癌<!--HAODF:/8:ganai--><!--HAODF:/8:ganai-->个体化诊治思维.jpg

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