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吴世凯 三甲
吴世凯 主任医师
北京大学第一医院 肿瘤化疗科

乳腺癌新辅助药物治疗的进展

吴世凯  宋三泰

军事医学科学院附属307医院乳腺癌科

辅助全身治疗包括新辅助化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗,从1973年第一次新辅助化疗用于不可手术、局部晚期乳腺癌,已历经了35年的历史。特别是近年来随着乳腺癌新药的不断涌现,新辅助化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗得到更为广泛的关注和探讨,但时至今日关于新辅助治疗领域仍存在诸如新辅助治疗适应人群、新辅助治疗方案、新辅助治疗时限、新辅助疗效评价体系、新辅助后术后的后续治疗选择等未明确问题。继2006年来自欧美的国际乳腺癌专家组成员德国在对新辅助全身治疗进行讨论形成初步决议之后,2007年来自美国、德国、意大利、英国的国际乳腺癌专家组成员再次聚集在美国,对新辅助治疗领域的诸多问题进行探讨,并形成最新共识。本文将对国际乳腺癌专家组的最新共识进行介绍分析。 北京大学第一医院肿瘤化疗科吴世凯

                                       

一、 关于新辅助化疗

 

(一) 新辅助化疗目标  

传统的新辅助化疗包括以下几个目标:(1)降低临床分期,提高手术率或保乳手术率,使新辅助化疗后治疗手段选择更灵活;(2)通过术前全身化疗减少手术过程中的肿瘤细胞播散机会;(3)体内药物敏感实验,对进一步药物治疗提供重要指导。近年,由于新辅助化疗NSAB-BP B27试验结果显示新辅助化疗后获得病理学完全缓解的乳癌患者,可获得更高的总生存期。因此,目前追求新辅助化疗的病理学完全缓解,理应成为新辅助化疗的首要目标,也是最重要的试验目标

 

(二) 新辅助化疗适应人群 

对于不可手术的局部晚期乳腺癌患者,接受新辅助化疗目前业界已成共识。对于早期可手术、乃至可行保乳手术的患者,是否应接受新辅助化疗,目前业界还没有达成共识。2006年国际专家组的讨论结果认为,凡是需要接受辅助化疗的早期乳癌患者,都可考虑接受新辅助化疗。本次美国NCI 专家组对此的观点认为,目前对于可手术乳腺癌,新辅助化疗和常规化疗比较,未显示出生存上的优势。但给外科手术术式的选择提供了更多的选择,保乳手术的比例明显提高,同时也不能忽视局部复发率稍提高,危险比为1.2。本单位的观点认为,新辅助化疗是一种有肿瘤病灶的可评价疗效治疗,只要患者没有化疗禁忌症,都可以考虑选择应用,并且新辅助化疗过程中的疗效评价对于患者预后判断,以及治疗策略调整有着辅助化疗无法提供的价值。

 

(三) 新辅助化疗方案

对于新辅助化疗的方案选择,目前包含蒽环类和紫杉类的方案已为业界广泛接受,目前国内多选择蒽环类+紫杉类的两药联合方案,病理学pCR率,也从蒽环类为主方案的10%左右,提高到20%左右。但本次专家组对于新辅助化疗方案选择,则建议除非肿瘤较大或者临床试验研究,否则辅助化疗的标准方案推荐应成为新辅助化疗方案的标准推荐。目前美国MD Anderson等肿瘤中心,多选择AC到紫杉类的序贯方案。该选择已得到B27试验的结果支持。本单位目前选择蒽环类联合紫杉类的联合新辅助化疗方案。已完成的108例患者,临床CR率(所有检查均证实病灶消失者)3例(2.8%),PR 81例(75%),SD(包括SD好转和SD稳定)19例(17.6%),PD 5例(4.6%),总有效率ORR%为77.8%。 NAC后行根治性手术68例(63%),保乳术28例(25.9%),pCR率为15%(15/100)。

 

(四) 新辅助化疗方案的切换

新辅助化疗为临床医生提供了可观察、评价、切换治疗方案的机会,从而希望实现基于疗效基础上的个体化治疗。GEPARTRIO试验报道了这方面的结果。乳癌患者接受两周期TXT+ADM+CTX新辅助化疗后,31%疗效评价为SD的患者,随机分为两组分别接受4周期原方案、4周期NVB+希罗达方案新辅助化疗。结果显示两组患者PCR率分别为5%、6%,切换到非交叉耐药方案未提高患者的PCR率。Aberdeen试验也进行了相似的研究。乳癌患者接受4周期新辅助CTX+VCR+ADM+PDN(CVAP)化疗后,进行疗效评价。疗效为SD或者PD患者,切换为TXT4周期,结果发现该组患者的PCR率不到2%。但对于疗效为PR或者CR的患者,一组继续原方案4周期,一组切换至TXT 4周期,结果显示患者的PCR率分别为15.4%、30.8%,切换组PCR提高一倍。进一步随诊还发现初步评价有效的患者,DFS和OSC,VAP/TXT组较CVAP组显著提高。从上面的两项研究来看,新辅助化疗方案的选择对于疗效非常重要,对于可手术的PD患者应尽快接受局部治疗,但对于不可手术的PD患者,可考虑接受临床试验研究。而对于4周期治疗有效的患者,切换不交叉耐药方案疗效更好,应为较好选择。

 

(五) 新辅助化疗后术后的后续治疗

新辅助化疗结束后,按照病情患者一般将接受手术、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗。患者在术后还有无必要接受进一步化疗,一直也是医患双方关心的问题。美国MD Aderson肿瘤中心的一项研究对此进行了评价。患者新辅助CVAP方案化疗后,接受手术治疗,对于肿瘤残存病灶大于1cm的106例患者,随机分为两组,一组继续原方案辅助化疗,一组接受VLB+MTX+CF辅助化疗,结果显示切换方案组DFS稍好,但无统计学差异。目前认为在接受了标准疗程的新辅助化疗后,不应再给患者额外的术后后续化疗。但鼓励进行互补交叉耐药方案、血管生成抑制剂、高剂量双磷酸盐、肿瘤疫苗等新一类生物制剂的临床试验研究。

 

二、新辅助内分泌治疗

 

     新辅助内分泌治疗和新辅助化疗一样,其应用于乳腺癌患者有着相同的目标,近年引起人们广泛的关注。新近来自俄国的一项研究比较了新辅助化疗和新辅助内分泌治疗对绝经后、受体阳性乳癌患者的疗效。共121例患者随机分组,62例接受紫杉醇+ADM新辅助化疗,59例接受新辅助内分泌治疗,其中30例接受瑞宁德,29例接受依西美坦。结果发现两组患者临床有效率相似,并且新辅助内分泌治疗组保乳比例稍高,中位随诊34个月,两组局部复发率没有差异。在毒性方面,内分泌治疗具有更多的优势。该试验研究启示我们新辅助内分泌治疗绝不仅限于拒绝新辅助化疗患者的第二种选择。

 

(一)新辅助内分泌治疗方案

目前新辅助内分泌治疗药物选择包括三苯氧胺、第三代芳香化酶抑制剂,前者主要用于绝经前,后者主要用于绝经后患者。这几种药物的疗效差异,已有不少研究结果。代号P024试验比较了来曲唑与TAM新辅助内分泌治疗不可手术或局部晚期乳癌的结果。全组患者337例,随机分为两组,治疗时间4个月。结果发现临床查体有效率55%、36%(p<0.001);超声检查有效率35%、25%(p=0.001);钼靶照相有效率为34%、16%(p<0.001);保乳手术率为45%、35%(p=0.022),来曲唑组均显著优于三苯氧胺组。两项前瞻性随机对照研究比较了阿那曲唑、三苯氧胺新辅助内分泌治疗绝经后、激素受体阳性乳腺的结果。代号分别为IMPACT试验和PROACT试验,整合两组研究资料共535例患者入组,新辅助内分泌治疗时间为3个月。结果显示尽管阿那曲唑和三苯氧胺的临床有效率无统计学差异,但在研究开始时认为应接受全乳切除或不能手术患者中,阿那曲唑组的疗效显著高于三苯氧胺(47%、35% p=0.026),前者的手术率也显著高于后者(43%、31%,p=0.019)。综合上述研究结果显示阿那曲唑在肿瘤降期方面,似优于三苯氧胺。 关于依西美坦新辅助内分泌治疗也有相关报道。一项俄罗斯的研究报道了151例乳癌患者,随机分组分别接受依西美坦、三苯氧胺新辅助治疗的结果。新辅助内分泌治疗时间3个月。临床有效率依据不同检查结果如下,查体有效率分别为76.3%、40.0%(p=0.05),超声有效率分别为60.5%、37.3%(p=0.092),钼靶照相有效率分别为64.0%、37.3%(p=0.082),显示出依西美坦可获得更高的临床疗效。依西美坦组保乳手术率也明显高于三苯氧胺组,分别为36.8%、20.0%(p=0.05)。

 

综合上述资料来看,第三代芳香化酶抑制剂新辅助内分泌的疗效要高于三苯氧胺,临床保乳手术率更高。但三者之间的疗效比较还没有研究资料报道,相关的研究正在进行中。

 

(二)新辅助内分泌治疗的疗效预测

关于新辅助内分泌治疗的疗效预测,在P024试验中进行了探讨。结果发现ER(+)组的临床疗效显著优于ER(-)组。在PR阳性组,来曲唑的总有效率显著高于三苯氧胺,分别为60%、41%(p=0.004)。来曲唑对PR阳性组的疗效显著高于PR阴性组,三苯氧胺也显示同样趋势。研究还发现HER-1/HER-2阳性的患者,来曲唑较三苯氧胺的疗效优势更为明显(p=0.0004)。此外,在P024试验中,研究还显示ER表达程度与内分泌治疗效果直接相关。根据半定量Allred记分系统,当ER水平低于6分时,三苯氧胺治疗无有效病例;而对于ER水平3分的患者,来曲唑的有效率超过30%,对于ER低水平表达乳癌患者内分泌治疗的疗效比较,还需要大宗前瞻性试验研究评价。

 

(三)新辅助内分泌治疗的时限

目前关于新辅助内分泌治疗的时限尚未统一。早期应用三苯氧胺新辅助内分泌治疗的时限多为肿瘤无效。英国Edinburgh中心进行的一项试验选择3个月为试验研究时限。共100例患者入组,接受3个月三苯氧胺治疗后,72例患者有效,1例患者肿瘤进展,其余27例稳定患者,继续接受3个月的三苯氧胺治疗。结果发现其中4例缓解,5例进展。该资料显示对于3个月治疗后无效的患者,继续延长治疗,要考虑到肿瘤进展的风险。英国Edinburgh中心还进行了来曲唑新辅助治疗较大可手术性或局部晚期乳癌的临床试验。在该试验过程中,研究者深入评价了新辅助内分泌治疗的时限问题。共142例患者入组,3个月新辅助来曲唑治疗后,100例获临床缓解。对于42例仍然不可手术、不适合保乳、拒绝或其他合并症不宜外科手术的患者,继续来曲唑治疗3个月。其中22例患者来曲唑治疗12个月。结果发现在中位肿瘤体积缩小比例方面,用药后0-3个月缩小57%,3-6个月较3月时缩小57%,继续66%的缩小6-12月较6月时,在12月的过程中,肿瘤进行性缩小。临床完全缓解率3月时为9.5%,6月为29%,12月为36%。只有1例患者,在3月时获得缓解,3月后出现进展。该研究资料显示来曲唑新辅助内分泌治疗的时限可达12月。从上面研究可见新辅助过程中,如果患者还不宜手术,继续新辅助内分泌治疗还可继续评价中,新辅助内分泌治疗的时限还未确立。

 

 三、新辅助分子靶向治疗

 

 对于Her-2过度表达的乳腺癌,针对Her-2的分子靶向药物Herceptin应成为其重要选择。不少已完成的临床研究显示Herceptin加入到新辅助化疗方案中,可显著提高患者的病理完全缓解率(pCR)。美国MD Aderson肿瘤中心的一项前瞻性随机对照研究显示单纯化疗CAF组pCR率为25%,而CAF联合Herceptin pCR率可达67%。并且pCR率的高低与患者的无病生存和总生存具有明确的相关性。Gianni等进行的针对Her-2过度表达的局部晚期乳腺癌的随机对照研究,也得到了近似的结论。但需要提醒的是蒽环类联合Herceptin时,一定要注意对心脏功能的监测评价。目前,一项Herceptin联合或序贯应用蒽环类的临床试验研究ASCSOG正在进行中,对两药联合的心脏和疗效影响,将会给出科学的评价。

 

四、其他

 

 从上面可见,新辅助化疗越来越得到业界的广泛研究和探讨,相信随着研究的深入和大量病例的积累。我们目前还未明确的诸多问题,包括新辅助方案、适应症、治疗时限、疗效评价体系、后续治疗等会逐渐走向标准化、规范化。

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吴世凯
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