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吴溯帆 三甲
吴溯帆 主任医师
浙江省人民医院 整形外科

口服氨甲环酸治疗黄褐斑

吴溯帆 石杭燕 陈永 严晟 陈达 郭金才 韩菲

作者单位:310014 杭州, 浙江省人民医院 整形外科

第一作者:吴溯帆(1964-),男,浙江人,主任医师

【摘要】 目的 尝试并评价口服氨甲环酸治疗黄褐斑的新方法。 方法: 使用低剂量长时间口服氨甲环酸治疗256例黄褐斑患者,服药时间6-15个月,平均服药时间9.6个月,分别观察服药后的临床效果、疗效出现时间、复发情况及不良反应等。结果 大部分患者(80.9%)出现了不同程度的色斑减退,其中多数患者(65.0%)在服药后2个月开始出现色斑减轻的效果,部分患者(35.0%)在服药1个月就出现效果。服药6个月之后的基本治愈、明显消退和好转的比例分别为10.5%、18.8%和51.6%。停药后复发的比例大约为8.2%(21/256)。除了4.3%的患者出现轻度胃肠道反应、3.5%的患者出现月经量减少以外,未发现其他明显的不良反应。结论 低剂量长时间口服氨甲环酸是一种安全有效的黄褐斑治疗手段。浙江省人民医院整形外科吴溯帆

【关键词】氨甲环酸  黄褐斑 面部色斑

【中图分类号】     【文献标识码】    【文章编号】

Treatment of melasma with oral administration of tranexamic acid

WU Su-fan, SHI Hang-yan, CHEN Yong, YAN Sheng, CHEN Da, GUO Jin-cai, HAN Fei. (Department of Plastic and Reconstructive Surgery, Zhejiang Provincial People’s Hospital, Hangzhou, 310014, China)

Abstract: Objective  To evaluate the clinical application and effects of oral tranexamic acid on the treatment of melasma. Methods   Two hundred and fifty-six patients of melasma were treated with oral administration of tranexamic acid in a method of lower dose and long term. The treatment period was 6-15 months (mean 9.6 months). A retrospective study was made on the therapeutic effect and safety. Results  Many patients (65%) showed their clinical effect at the second months after treatment, whereas 35% at the first months after treatment. The percentages of basically cured, excellent and good were 10.5%、18.8% and 51.6%, respectively. The total improvement rate was 80.9%. The recurrent rate was 8.2%(21/256). There was no obvious side effects of the treatment except gastrointestinal reaction in 4.3% patients and hypomenorrhea in 3.5% patients. Conclusion  Oral administration of tranexamic acid in a way of lower dose and long term is a safe and effective therapy in the treatment of melasma.

Key words: tranexamic acid; melasma; facial pigmentation

黄褐斑是一种常见的后天性面部色素性病变,属于慢性难治性色素沉着性疾病,表现为面部两侧对称性的棕褐色病变,会随着季节或女性的生理周期出现色泽和色斑大小的变化[12]黄褐斑多见于育龄期妇女,男女发病比例约为1: 9 [3]。常见于居住在紫外线照射强烈地区的IV 型至 VI型肤色的人,尤其以亚洲人和西班牙人为多[34]。紫外线是黄褐斑最主要的影响因素,黄褐斑好发于暴露部位如面部和手臂,色斑会在夏季加剧[56]黄褐斑的发病率在以白种人为主的美国是3%左右 [57],由此推算在中国的发病率应该更高一些。

黄褐斑的病理表现主要是以表皮为主的皮肤内黑色素增多,一般认为黑色素细胞的数目没有增多,但其细胞体积较大、突触较明显,是一种黑色素细胞的功能亢进造成的黑色素在皮肤内沉淀过多的表现[8],也有研究显示黑色素细胞数目也有所增多[9],病变组织内的刺激黑色素细胞的因子SCF及其受体比正常组织明显增高[10]

黄褐斑的治疗方法很多:(1)各种抑制黑色素合成的外用软膏。对苯二酚(氢醌)是最常用的一种制剂,4%的对苯二酚被认为是治疗黄褐斑的金标准[11],它可以抑制酪氨酸酶的活性,从而阻止多巴向黑色素的转化。也有人认为是通过抑制黑色素细胞的DNA和RNA的合成,从而减少黑色素的形成 [1213]。维甲酸是另一个治疗黄褐斑的主要外用药物,它能够抑制酪氨酸酶的转录[14],明显增加表皮颗粒层的厚度,减轻光老化引起的色素沉着[15],有效治疗黄褐斑[16]。还有一些其他的制剂,如壬二酸(杜鹃花酸)[1718]、三氯乙酸、羟基乙酸、水杨酸[19],曲酸(5-羟基-2-羟甲基-吡喃酮)[2021]等,上述药物联合使用可以取得更好的疗效[22]。(2)化学剥脱。临床报告使用酚[23]、乙醇酸[24]、乳酸[25]进行化学剥脱治疗黄褐斑,或联合氢醌制剂[2627]共同作用,可取得较好的疗效。(3)新型的植物提取制剂,如绿茶提取物儿茶素、沙冷杉萃取物[28]、甘草甙[29]等,具有抑制黑色素的作用。(4)激光光子类。激光早在80年代就被证实可以对皮肤的黑色素产生选择性的光热作用[30],动物试验也显示了不同波长的激光对皮肤色素有不同的影响[31]。早期使用Q开关红宝石激光治疗没有取得成功[31],单独使用光子治疗也难以维持长期的效果[32]。而联合使用多种激光治疗显示了较好的效果[3334],有人认为激光仅仅适用于常规治疗无效或复发的难治性黄褐斑[3536]。近年来出现的像束激光减少了并发症的产生,疗效有所提高[37]。上述各种治疗方法都存在有不足,即使是疗效最好的对苯二酚也有其缺陷,长期使用可能会出现皮肤过敏或褐色病 [38]以及肾上腺功能异常和汞含量增高等副作用[39]

氨甲环酸是一种抗纤溶的止血药物,它通过阻断纤溶酶原分子上的赖氨酸结合点而发挥抗纤维蛋白溶解的作用,氨甲环酸不会增加凝血酶原的活性,对各种凝血参数没有影响,也未发现有增加血栓形成的可能,它可以通过口服、静脉、漱口等方法给药,在临床上广泛用于各种止血用途[40]。1979年于日本首先报道氨甲环酸有治疗黄褐斑的作用[41],此后有一些相似的临床报告[4243]。为了进一步的探索此方法的可行性,作者自2006 年6月至2008 年1 月,使用氨甲环酸治疗256 例黄褐斑患者,取得了较好的效果,总结如下。

1 临床资料

1.1  服用药物:氨甲环酸片剂(日本第一制药生产,商品名称“妥塞敏”),片剂,0.5克/片。

1.2  患者资料:自2006 年6月至2008 年1 月,服药6个月以上的患者共计256例,其中男性10 例、女性246例,年龄21~65 岁,平均39.4 岁。根据2003年的临床诊断标准[44]分为蝶形型、面上部型、面下部型和泛发型四型(参见表1)。

2 方法

2. 1  诊断标准及治疗对象的选取 本组患者的黄褐斑诊断标准参照中国[44]和日本[1]的标准制定如下:①成年后出现的面部色斑;②淡褐色至深褐色斑片,呈弥漫而不规则形态,常对称性分布;③无皮肤炎症表现及鳞屑;无明显不适症状;④色斑面积及颜色会随季节或生理周期而变化。在确诊为黄褐斑的患者中选取要求治疗的身心健康者,详细询问病史、生活与化妆习惯以及治疗史等,寻找与黄褐斑发病有关的因素(参见表2)。经充分沟通并告之口服氨甲环酸的相关知识和注意事项,理解并同意后列为治疗对象,开始实施治疗。禁忌症包括:①孕妇及哺乳期妇女;②治疗前实验室检查显示有凝血倾向者;③曾经有血栓形成、心绞痛、心肌梗塞、脑缺血的病史者;④其他不适合者,如对疗效存在过高期望以及不配合治疗前后摄像者等。

2. 2  治疗方法 治疗前按整形美容医学摄影常规拍摄面部的正、侧、斜位照片,同时量取色斑面积,评估颜色深浅程度,并作记录。嘱患者每次口服氨甲环酸250mg,一天两次,同时停止应用一切其他治疗药物及措施,以避免干扰疗效评价。服药后每月就诊一次,医学摄影记录面部色斑的变化,并给予治疗指导。

3 结果

3. 1  疗效评价 治疗开始后每月复诊一次,通过门诊随访和电话随访来观察、询问治疗后的效果和反应。根据医务人员的观察、客观的拍照对比、再结合患者自身的主诉,对皮损面积和皮损颜色评分,评估治疗效果和各种反应,参照2003年修定标准 [44]中的疗效判定标准将效果分为基本治愈、明显消退、好转和无效四个级别。基本治愈:肉眼视色斑面积消退90%,颜色基本消失。明显消退:肉眼视色斑面积消退>60%,颜色明显变淡。好转:肉眼视色斑面积消退>30%,颜色变淡。无效:肉眼视色斑面积消退<30%,颜色变化不明显。

3. 2  治疗效果 207例(80.9%)患者出现了不同程度的色斑减轻,其中大多数患者(65.0%)在服药后2个月开始出现色斑减轻的效果,少数患者(35.0%)在服药1个月就出现效果。服药6个月之后进行效果评价,基本治愈、明显消退和好转的比例分别为10.5%、18.8%和51.6%(参见表3)。停药后21例(8.2%)患者出现了程度不同的复发。11例(4.3%)患者在服药期间出现轻度的胃肠道反应,9例(3.5%)患者出现可以察觉的月经量减少,还有主诉头晕、脱发、嗜睡、趾端麻木、性欲减退的患者各1例,其余未发现有明显的不良反应。

4 典型病例

例1,患者女性,42岁。无明显诱因于40岁开始逐渐出现色斑,色斑集中在双侧面颊部,诊断为蝶形型黄褐斑。2007年4月开始口服氨甲环酸,服药后不到1月就有明显的改善(图1)。服药8个月后色斑基本消退,其间无复发,无不良反应,患者满意。

例2,患者女性,54岁。平时习惯用力洗脸及卸妆。应用不明品牌的护肤品后于48岁开始逐渐出现色斑,色斑集中在双侧颧部、颊部及鼻根等面部大部区域,诊断为泛发型黄褐斑。2006年12月开始口服氨甲环酸,服药3个月后有明显的改善(图2)。共服药1年,色斑基本治愈,过程中无不良反应和复发。

例3,患者女性,35岁。平时有用力洗脸揉搓的习惯,每次4-5分钟。曾经使用祛斑药物、护肤品等,34岁开始逐渐出现色斑。色斑集中在双侧面颊部,诊断为蝶形型黄褐斑。2006年9月开始口服氨甲环酸,服药10天即自觉色斑淡化,2个月后明显改善,服药5月后基本消退(图3)。服药过程中月经量稍减少。共服药13个月,色斑无复发,患者满意。

例4,患者女性,37岁。27岁生育后开始出现色斑,色斑集中在双侧颧部、颊部、额部及鼻根,诊断为面上部型黄褐斑。于2006年9月开始口服氨甲环酸,服药1月后出现色斑淡化,服药后6月有明显的改善(图4)。服药13个月后停药,随访至今无复发。服药过程中无不良反应,患者满意。

例5,患者女性,38岁。无明显诱因于33岁开始出现色斑,集中在双侧颧部、颊部及额部,诊断为面上部型黄褐斑。2006年11月开始口服氨甲环酸,服药后20余天即出现效果,服药3月后明显好转,1年后效果十分满意而停药(图5),随访至今无复发。服药过程中无不良反应。

例6,患者女性,40岁。无明显诱因于30岁出现色斑,色斑集中在双侧颧部、颊部及额部,诊断为面上部型黄褐斑。2006年6月开始口服氨甲环酸,服药2月起效,共服药6个月,黄褐斑明显改善,遂停药。治疗过程中黄褐斑持续好转,而同一部位的老年斑没有任何变化(图6)。停药后随访13个月无复发,患者满意。

5 讨论

5.1黄褐斑的病因尚无定论,存在有多种影响因素。(1)内分泌失调。体内激素的变化可能和黄褐斑有关,比如孕妇就容易出现面部色斑,这种怀孕期间产生的色斑有些会在产后长期存留下来形成顽固的黄褐斑[4546]。有报告显示女性黄褐斑患者的黄体生成素水平增高、雌激素减低[47],而男性黄褐斑病人的黄体生成素水平增高、睾丸激素减低[48]。很多黄褐斑的色泽深浅会随着女性生理周期而产生变化[2]。也有报告显示口服避孕药会引发黄褐斑[49, 50]。(2)紫外线。紫外线对黄褐斑的形成有重要的作用,其中紫外线B对黄褐斑的形成更加重要[12],它可以通过刺激酪氨酸酶的活性而增加黑色素的合成[51]。几乎所有的治疗方法中都非常强调在治疗的同时要避免日晒。涂抹防晒霜能够有效防止黄褐斑的产生[52]。(3)微生物失衡。黄褐斑的形成可能和皮肤表面的微生态失衡有关,黄褐斑区域的痤疮丙酸杆菌、微球菌和革兰氏阴性杆菌较正常人显著增多,这些细菌能够产生褐色素和菊黄色素。常住厌氧菌的活菌数与分离率减少,使皮肤定植抗力降低,菌群之间的竞争性抑制和干扰力减弱,导致其他产色素的微球菌大量繁殖,从而出现皮肤的色素沉着[5354]。(4)自由基损害。自由基可以损害人体的各种组织,黄褐斑的形成也可能与自由基有关。体内的氧自由基过量产生,以及抗氧化酶活性降低,可能引发黄褐斑[55]。甚至有人认为血管内皮细胞的一氧化氮改变可能也和黄褐斑有关[56]。(5)皮肤屏障作用破坏。不当的化妆和洗脸习惯,长期过度的刺激皮肤,使得皮肤的屏障作用减弱,从而产生黄褐斑[1]。(6)遗传性。有人认为黄褐斑有遗传倾向,大约30%的黄褐斑患者有家族史[3]。虽然相关因素很多,但依然难以确认真正的病因,本组资料中就显示,有43.8%的患者没有一个明确的病因(见表2),排在前2位的相关因素是日晒(51.6%)和皮肤过度揉搓(50.1%),前者是普遍为大家所认同的一个黄褐斑形成原因,而后者可能会造成皮肤组织结构的破坏,从而造成一系列的因果效应,最终导致黄褐斑的产生。

5.2  本组病例的色斑分布部位统计显示(表1),绝大部分黄褐斑(84.4%)位于面上部,这一结果符合通常的发病规律。值得提出的是,几乎所有的诊断标准中都指出,黄褐斑的表现是边界清楚的色斑[5744],而在本组病例中,大部分黄褐斑的患者显示出边界模糊的絮状或斑点状色斑(参见图2、3、5、6),这一现象值得今后进一步商榷。

5.3  氨甲环酸治疗黄褐斑的机理可能和酪氨酸酶有关,通过氨甲环酸作用于人黑色素细胞的实验室研究发现,氨甲环酸有抑制酪氨酸酶活性的作用,氨甲环酸通过抑制纤溶酶原转化为纤溶酶而干扰黑色素细胞和角化细胞之间的联系,从而减少黑色素细胞内的黑色素产生[5859]。但令人费解的是,很多黄褐斑合并有其他色斑的患者,在口服氨甲环酸后,只有黄褐斑得到了治疗,而其他的色斑却没有变化,如图6中显示的患者,其黄褐斑达到了基本治愈的效果,而同一部位的老年斑却没有任何改变。可以推测在黄褐斑和氨甲环酸之间可能还存在有某种未知的联系。

5.4  国内也有少量关于使用氨甲环酸治疗黄褐斑的报道,但常用的治疗方法是短时间内(服药2-3个月)使用较大的治疗剂量(每天0.75g以上) [6061]。而本组病例的治疗特点是低剂量、长时间,总有效率要高于短时间大剂量的服用方法。实际上在我们的临床观察中发现,大约65%以上的患者要服药之后2个月才出现效果(参见图2-5),一般要连续服药6个月以上才可以达到最佳的效果。只有少数患者服药后1个月就出现色斑减退甚至明显改善的现象(如图1所示),其中的原因不清,可能和对药物敏感性的个体差异有关。

5.5  作为止血制剂,氨甲环酸的常用的口服剂量是每天3g,而本组病例的治疗方法是每天0.5g,是常用剂量的1/6,所以剂量很低,安全性很高。我们对最初的100例患者进行了服药前后凝血功能的实验室检查,没有发现显著的异常。氨甲环酸最常见的不良反应是恶心和腹泻,禁忌症是有血栓形成史的病人[40]。在本组病例中,大约有4.3%(18/256)的患者出现轻度的胃肠道反应,部分患者改为餐后服用则症状得到减轻。另有3.6%(15/256)的患者出现可以察觉的月经量减少,处理方法是在经期停止服用,而对于原本就经量过多的患者,则可以不必停药,因为氨甲环酸是目前治疗月经过多最有效的一线药物[62]。在本组临床观察的病例中,即使是服用1年以上的患者,也没有发现有严重的不良反应,有报道使用此方法连续服用30个月也没有出现不良反应[1],还有使用更高剂量服用长达数年,没有出现明显的不良反应[63]。除了口服疗法以外,使用氨甲环酸进行皮肤微量注射治疗黄褐斑,也可以取得良好疗效[64]。今后还可以在长期用药、局部用药和联合用药等方面进行更深入地探索。

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表1 色斑的分布部位

部位

例数/总数

比例

面上部型

蝶形型

泛发型

面下部型

216/256

78/256

10/256

8/256

84.4%

30.5%

3.9%

3.1%

表2  黄褐斑形成的可能原因

影响因素

例数/总数

比例

日光暴露

洗脸过度用力习惯

怀孕

遗传

口服避孕药

外用化妆品

不明原因

132/256

127/256

58/256

42/256

26/256

24/256

112/256

51.6%

49.6%

22.7%

16.4%

10.2%

9.4%

43.8%

表3   口服氨甲环酸治疗黄褐斑不同时间的疗效评价

时间及

例数

效果级别

服用6月

服用9月

服用12月

服用15月

例数/百分比

例数/百分比

例数/百分比

例数/百分比

基本治愈

明显消退

好转

无效

小计

27  10.5%

48  18.8%

132  51.6%

49  19.1%

256

13  12.1%

23  21.5%

52  48.6%

19  17.8%

107

4  16.0%

6  24.0%

12  48.0%

3  12.0%

25

2   16.7%

4   33.3%

5   41.7%

1    8.3%

12

表4口服氨甲环酸后的不良反应观察

症状

例数

比例

轻度胃肠道反应

月经减少

皮肤过敏

*其他

11

9

2

5

4.3%

3.5%

0.8%

2.0%

*注:头晕、脱发、嗜睡、趾端麻木、性欲减退各1例。

图1蝶形型黄褐斑 发病2年  a.治疗前      b服药1月后即达到“基本治愈”的效果

Fig 1 Butterfly-type melasma suffered for 2 years.

a. Pre-treatment view  b. Basically cured after 1 month administration of tranexamic acid

图2泛发型黄褐斑 发病6年  a.治疗前  b服药3月后达到“明显消退”的效果

Fig 2 Extensive-type melasma suffered for 6 years

a. Pre-treatment view  b. An excellent result after 3 months administration of tranexamic acid

图3蝶形型黄褐斑 发病1年  a.治疗前正位  b服药5月后达到“基本治愈”的效果。

Fig 3 Butterfly-type melasma suffered for 1 years.

a. Pre-treatment view   b. Basically cured after 5 month administration of tranexamic acid

图4面上部型黄褐斑 发病10年a.治疗前  b服药6月后达到“基本治愈”的效果

    Fig 4 Upper face type melasma suffered for 10 years.

a. Pre-treatment view  b. Basically cured after 6 month administration of tranexamic acid

图5面上部型黄褐斑 发病5年  a.治疗前  b治疗12月后达到“明显消退”的效果

Fig 5  Upper face type melasma suffered for 5 years.

a. Pre-treatment view  b. Basically cured after 12 month administration of tranexamic acid

图6面上部型黄褐斑 发病10年 a.治疗前右前斜位   b治疗3月后达到“基本治愈”的效果

Fig 6  Upper face type melasma suffered for 10 years.

a. Pre-treatment view  b. Basically cured after 3 month administration of tranexamic acid

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吴溯帆
吴溯帆 主任医师
浙江省人民医院 整形外科
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