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王智刚 三甲
王智刚 主任医师
常州市第一人民医院 呼吸与危重症医学科

免疫治疗小细胞肺癌的药

小细胞肺癌,传统治疗是放化疗,小细胞肺癌能不能免疫治疗是许多人关心的问题。
2015年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology, ASCO) 年会上Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗复发耐药SCLC的I期CheckMate032研究让人们看到免疫治疗带给SCLC的希望。 2016年世界肺癌大会(World Conference on Lung Cancer, WCLC)发布该研究联合治疗的2年生存率可达30%。
美国国家综合癌症网络(NCCN)指南2017.V1将Nivolumab单药或联合Ipilimumab治疗作为复发SCLC二线治疗的推荐方案之一。
2018年10月发表的NCCN Guidelines Insights: Small Cell Lung Cancer, Version 2.2018更突显当前SCLC治疗的重要改变:除强调2018.2版指南增加的SCLC症状体征及病理评判原则两个新章节外,更重点关注SCLC免疫治疗、全身治疗和放射治疗的更新内容。
2018年10月,NCCN新近发布的SCLC. 2019. V1,同样在基于针对复发SCLC患者接受Nivolumab单药及不同剂量Nivolumab与Ipilimumab联合治疗的I/II期临床研究(CheckMate 032研究)的基础上,继续推荐Nivolumab单药及Nivolumab与Ipilimumab联合作为在初始治疗6月内复发的SCLC后续治疗方案(均为2A类证据)。
CheckMate 032的研究结果显示免疫治疗的安全性和短中期疗效:Nivolumab单药剂量在3 mg/kg 客观缓解率(objective response rate, ORR)为10%(10/98);Nivolumab 1 mg/kg联合Ipilimumab 3 mg/kg的ORR为 23%(14/61);Nivolumab 3 mg/kg联合Ipilimumab 1 mg/kg的ORR为19%(10/54)。疗效与PD-L1表达并无相关性,SCLC与NSCLC相比PD-L1的表达率较低。在毒副反应方面,腹泻是最常见的治疗相关3~4级不良事件(adverse event, AE)。3~4级的总体AE发生率约为20%,<10%的患者因治疗相关AE终止治疗。随后的研究数据表明在Nivolumab联合Ipilimumab治疗组的1年OS率为42%,接受Nivolumab单药治疗的OS率为30%;2年生存率在联合治疗组为26%,在Nivolumab单药治疗组为14%。最近的数据显示SCLC的肿瘤突变负荷(tumor mutational burden, TMB)与Nivolumab联合Ipilimumab的有效性相关,对于高TMB的SCLC,Nivolumab联合Ipilimumab的1年OS率为62%;而Nivolumab单药的1年OS率为35%。
上述研究进展,其实就是讲了二个药,伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)。还有一个药叫派姆单抗(pembrolizumab),在治疗小细胞肺癌中也看到曙光。
也就是说,小细胞肺癌免疫治疗有三种免疫检查点抑制剂:伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab)。这三个药目前被美国食品与药品监督管理局(US FDA)批准用于治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期黑色素瘤或晚期肾癌标准治疗。需要指出,小细胞肺癌SCLC与吸烟密切相关,基因组不稳定,存在很高的未知肿瘤驱动基因的突变率,理论上应是免疫治疗有效的肿瘤类型。
下面对这三个药治疗小细胞肺癌再总结归纳一下。
1、第一个药:伊匹单抗(ipilimumab)
SCLC的免疫治疗开启于CTLA-4抑制剂Ipilimumab,一种人源化的IgG1型抗CTLA-4单克隆抗体,属于新型的T细胞增强剂和免疫系统激活剂,但与治疗晚期黑色素瘤不同,Ipilimumab单药治疗肺癌几乎没有明显的疗效
2、第二个药:纳武单抗(nivolumab)
Nivolumab,即 programmed death-1(PD-1)抑制剂,一种针对PD-1的单克隆抗体。因其与CTLA-4抑制剂发挥免疫抑制作用的途径不同,作用于T细胞活化的不同阶段,两个途径的联合抑制会更有效地发挥抗肿瘤免疫作用,Nivolumab以双免疫检查点联合抑制开启SCLC的临床研究。
3、第三个药:派姆单抗(pembrolizumab)。
Pembrolizumab,是另一种人源化 IgG4-κ 型单克隆抗体,高选择性阻断 PD-1,其作用机制类似Nivolumab。对22C3抗体筛选肿瘤细胞≥1%细胞膜性PD-L1阳性的、且经标准治疗失败的SCLC具有良好的抗肿瘤活性;但之后的研究显示其维持治疗出现无进展生存期(PFS)与总生存率(OS)获益不一致的现象。对于这个药有待进一步研究。
总之,小细胞肺癌免疫治疗的这三种免疫检查点抑制剂:伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)和派姆单抗(pembrolizumab),还需要深入研究验证,如何用于患者治疗小细胞肺癌,需要在专业医生指导下使用。

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总生存率的Kaplan-Meier曲线

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CTLA-4 通路抑制

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PD-1 通路抑制

到了 2019年底总结最新进展,小细胞肺癌迎来时隔30年的生存突破:PDL1+化疗一线OS达13个月!小细胞肺癌是肺癌中难治的一型。由于缺乏可针对的靶点,在既往的30年中,除了化疗外,并未能取得治疗突破。今年,两项PDL1单抗+化疗的强势方案进击,打破了这种局面,在一线治疗中分别超越了传统化疗的OS,创下历史新高。
首先看I药(英飞凡,Durvalumab)+化疗
CASPIAN研究为全球多中心的III期随机对照研究,纳入了未经治的广泛期小细胞肺癌患者,随机分为三组进行治疗:双免疫+化疗组(I药+tremelimumab+依托泊苷+铂类),PD-L1单抗+化疗组(I药+依托泊苷+铂类),以及化疗组(依托泊苷+铂类)。结果显示,相比于单纯化疗组,I药+EP化疗组一线治疗广泛期SCLC的中位OS有明显延长,分别为13个月及10.3个月,具有显著统计学差异(HR=0.73,P=0.0047),I药组1年OS率达到53.7%,化疗组只有39.8%。两组的18个月OS率分别为33.9% vs 24.7%,I药增加了近10%。

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第二个看T药(阿特珠单抗,Atezolizumab)+化疗
IMpower133研究对比了T药联合依托泊苷+卡铂,与单纯EP化疗一线治疗广泛期SCLC的疗效。结果显示,T药组的中位OS比安慰剂显著延长了2个月(12.3m vs 10.3m),P=0.007。在1年OS率方面,atezolizumab组51.7%,安慰剂组38.2%。T药组的中位PFS较安慰剂组延长了0.9月(5.2m vs 4.3m),P=0.02。阿特珠单抗组的6个月PFS率较安慰剂组更高(30.9% vs. 22.4%),12个月PFS率(12.6% vs. 5.4%)更是增加了一倍以上。

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目前,I药+化疗已经获得FDA授予“突破性疗法”认定,T药+化疗也已经获得FDA批准。两种方案在最新的小细胞NCCN指南上都被推荐为一线治疗的首选方案。

2020年,国内外学者提出放疗联合免疫,值得期待的小细胞肺癌新策略。
肺癌是中国发病率与死亡率最高的癌种,近年来中国肺癌发病率呈现增长趋势。根据病理类型,肺癌可以分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC),其中SCLC约占肺癌的15%-20%。 SCLC是一种侵袭性强、增殖迅速的恶性肿瘤。患者预后很差,多数患者疾病发现时已出现了远端器官或淋巴结转移。化疗是SCLC常用治疗手段,但患者往往很快出现耐药,五年生存率很低。今年获国家药品监督管理局批准的免疫药物阿替利珠单抗给SCLC患者带来了30年来前所未有的突破,患者死亡风险明显降低。 除化疗、免疫治疗外,放疗在SCLC中的发展如何呢?其联合免疫治疗是否会给患者带来更多获益呢?
多年来,SCLC的治疗仍然是最难啃的骨头,但好在免疫治疗让它曙光初现。上世纪90年代,在局限期SCLC的治疗中,我们发现局限期SCLC患者单纯化疗失败概率高达75%-90%,这时候化疗联合放疗就逐渐引起了人们的重视。虽然当时联合治疗取得了一些成就,但放射治疗技术相对粗糙,随着加速器技术、计算机技术应用之后,放射治疗进入了三维适形放疗和调强放疗的时代,其技术取得了长足的进步。 一般而言,SCLC患者就诊时肿瘤较大,同期放化疗往往照射范围较大,所以建议患者诱导化疗1程后开始同期放化疗。但对于多程化疗的患者,诱导化疗后局限期SCLC放疗靶区的勾画面临一个问题:按原发病灶化疗前范围照射还是照射化疗后残留病灶? 研究证实,只照射化疗后肿瘤范围不会增加患者复发风险,对总体生存无明显影响,并且还减轻了放疗的毒副作用。同时,不建议患者做纵膈淋巴结引流区的预防性放疗。关于放射治疗的剂量一直存在争议。放疗技术进步了,我们可以比较安全地将剂量从45Gy加到60Gy再加到70Gy,那疗效有所改善吗?研究结果是令人失望的,从45Gy提高到66-70Gy之后并没有带来疗效的提高,所以目前的标准的剂量仍然是45Gy-60Gy。
广泛期SCLC患者2年内脑转移的概率非常高,化疗药物无法入脑。早在1999年,研究者就发现了胸部放疗在广泛期SCLC中的价值,化疗后远处转移灶完全缓解的患者联合胸部照射后中位无进展生存期(PFS)明显延长,五年生存率也显著提高。目前,化疗后有效患者的患者胸部放疗已经成为广泛期SCLC的标准治疗方案。 但化疗后完全缓解患者的转移淋巴瘤区域需要给与照射吗?这点要具体情况具体分析,结合患者的病变转移情况和患者耐受情况选择照靶区和剂量。比如70岁以上老年患者应慎用脑预防性照射(PCI),对PCI产生血液学毒性的患者建议禁用PCI。 2007年《新英格兰医学杂志》发表了一项多中心研究,研究显示化疗有效的广泛期SCLC患者接受PCI后中位PFS明显提高。该研究也使得PCI成为当时化疗有效的广泛期SCLC的标准治疗。可后来一项日本研究推翻了这一结论,虽然接受PCI患者的脑转移情况有所降低,但是患者生存率却不乐观。那么广泛期SCLC患者还做不做PCI呢?目前,国外指南中对于广泛SCLC患者的PCI推荐级别为Ⅱ级,建议临床中根据患者具体情况实施PCI。
近年热点研究都是探讨如何将免疫治疗与放射联合在一起提高疗效。一般而言,放射线在照射肿瘤后,可以产生新的抗原,增加抗原递呈的效率和程度。从这一点出发,放射治疗与免疫治疗之间是一对天然的好“搭档”。 我们看到在IMpower133研究中,阿替利珠单抗联合化疗给广泛期SCLC带来前所未有的获益。阿替利珠单抗联合化疗可以显著降低疾病恶化和死亡风险(PFS:5.2 vs 4.3个月;HR=0.77,95% CI: 0.62-0.96;p=0.017);在13.9个月的随访中,试验组疾病持续缓解的患者比例是化疗组的3倍(15% vs. 5%);在更长时间的随访中,接受阿替利珠单抗联合化疗组,有1/3的患者生存超过18个月,对比化疗组的21%有明显的升高。目前阿替利珠单抗已经在中国上市,它是30年来我国广泛期SCLC一线治疗的首次重大突破。 免疫联合放疗的机制是什么呢?事实上,放疗可以诱导肿瘤和宿主细胞的免疫原性死亡,刺激肿瘤和自身抗原释放,从而导致向T细胞的抗原递呈增加。放疗后PD-L1表达增加,阻断PD轴再次活化CD8+T细胞,此时联合PD-L1抑制剂,可升高肿瘤坏死因子-α(TNF-α),改善T细胞功能。同时,放疗可增加肿瘤细胞对MHC-1和应激诱导的NK细胞刺激配体表达,肿瘤细胞上的MHC-1结合NK细胞上的KIR2DL,降低NK细胞活性。 如果在阿替利珠单抗联合化疗的治疗基础上,引入放疗,我们应注意什么呢?事实上,许多患者仍然对放疗的副作用心存疑虑,尤其是放射性肺炎。对此,放射医生和患者都应对放射治疗有信心,目前放射治疗总体的安全是可控的。同时放射科医生也应与内科医生紧密合作,掌握放疗、化疗以及免疫治疗序贯的经验。
目前的探索热点是将放疗直接与免疫检查点抑制剂同步或序贯使用,去掉化疗,这是否比传统的同步放化疗效果更好,毒性更低呢?非常值得我们期待,“去化疗”也是未来的趋势和挑战。 目前正在进行局限期SCLC患者中同步放化疗后,序贯使用阿替利珠单抗,对比单独同步放化疗的临床II期研究(ACHILES研究),以及局限期SCLC患者中同步放化疗,同步联合使用阿替利珠单抗及后续维持治疗,对比单独同步放化疗的II/III期(NRG LU005研究),期待它们的结果。此外,还有一些值得我们关注的免疫联合化疗的研究,例如STIMULI研究,探索了双免疫联合在局限期SCLC肺癌患者中放化疗后维持治疗的效果。这几个研究都是我比较关注的。 相信放疗结合免疫治疗,会给早期到晚期的SCLC带来治疗方式和疗效的改变。目前,越来越多的临床试验正在启动和进行的过程中,我们也期待有更多更好的结果。

下面看一下四个研究项目治疗小细胞肺癌的研究结果。
一、恒瑞PD1+阿帕替尼打造最高二线方案,有效率34%
2020年的AACR大会上,肺癌方面一个很有意思的研究,恒瑞PD-1单抗卡瑞利珠单抗注射液加阿帕替尼治疗广泛期SCLC(小细胞肺癌)的II期PASSION研究公布了结果。为小细胞肺癌二线贡献了高效治疗方案。
研究主要纳入铂类化疗进展后的SCLC患者。试验人群共分为3组,1.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(阿帕替尼每日连服);2.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(5天用药,2天停药);3.Camrelizuma200mg Q2W+阿帕替尼375mgQD(7天用药,7天停药)直到出现疾病进展,不可接受毒性反应,或调查者决定退出。
结果显示,QD组(阿帕替尼每日服用组)的ORR(客观缓解率)为34.0%,DCR(疾病控制率)为68.1%。化疗敏感患者的ORR为37.5%。DCR为75.0%。化疗抵抗的患者有效率为32.3%,DCR为64.5%。QD队列(阿帕替尼每日服用组)的中位OS为8.4个月;6个月的OS率为63.3%;12个月的OS率为36.3%。化疗敏感组的中位OS为9.6个月;化疗抵抗组的中位OS为8.0个月。

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二、化免联合获批广泛期小细胞肺癌,成就新一线优选方案,亚洲人群OS高达14.8个月!
随着阿替利珠单抗的国内上市和度伐利尤单抗的小细胞肺癌适应症的FDA获批,将化免联合在广泛期小细胞肺癌的王牌位置正式确立。打破了多年来小细胞肺癌单纯化疗的境遇,延伸除了化免联合+免疫维持的局面。就目前国内使用情况来看,化免联合的优势还是相当明显的,表现出了极强的无进展生存维稳能力,打破小细胞肺癌快速复发恶化的节奏。待国内普遍推广后,相信会对广泛期小细胞肺癌的生存提升打造新的局面。
看一下经典研究CASPIAN研究的数据,这是一项全球多中心III期随机对照研究,纳入了未接受过治疗的广泛期SCLC患者,随机分为Durvalumab+化疗组,单纯化疗组和Durvalumab+Tremelimumab(CTLA-4抑制剂)+化疗组。研究结果在2019年WCLC会议上亮相。相比于化疗组,Durvalumab+化疗组将中位OS延长了2.7个月(10.3 vs 13个月,P=0.0047),降低了27%的死亡风险(HR=0.73)。两组的1年生存率分别为53.7% vs 39.8%,18个月生存率为33.9% vs 24.7%。Durvalumab+化疗以13个月的生存期突破了SCLC的历史生存局限!另外,Durvalumab+化疗组的ORR(客观缓解率)较化疗组高出10.3%(67.9% vs 57.6%)。Durvalumab+化疗的安全性良好,3-4级不良反应发生率与化疗组相似(61.5% vs 62.4%)。
2019年ESMO ASIA报道了其亚组数据,结果显示,Durvalumab+化疗在亚洲人群中的中位OS竟然达到14.8个月之高!而化疗组只有11.9个月。两组1年生存率为63.7% vs 49.5%,Durvalumab+化疗组高出14.2%。从数据来看,约2/3的亚洲SCLC患者使用Durvalumab+化疗可以活过1年。随着CASPIAN研究结果的公布,新版SCLC的NCCN指南也将化免方案列为首选方案(Preferred Regimen),期待国内小细胞肺癌全面铺展。

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三、小细胞肺癌二线新药Lurbinectedin数据荣登柳叶刀,有望开辟新药物类型。
Lurbinectedin(PM1183)是PharmaMar自主研发的海鞘素衍生物,它是RNA聚合酶Ⅱ的抑制剂,可以与 DNA 双螺旋结构上的小沟相结合,使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变而最终凋亡,进而减少细胞增殖。该药基于1期研究的亮眼数据已于2018年8月获得FDA授予“孤儿药称号”,用于治疗广泛期SCLC。而近期该药的II期临床研究柳叶刀发布,为该药的临床获批再助力。
该文章报道的是Lurbinectedin单臂,开放标签的II期篮子研究中的小细胞肺癌亚组数据。纳入了既往一种化疗为主的方案耐药的小细胞肺癌患者(局限期30%;广泛期70%),ECOG评分0-2分。有中枢神经系统转移的患者排除在外。所有患者接受Lurbinectedin 3.2mg/m2,静注,每3周1次。治疗持续直到疾病进展或发生不可接受的毒性反应。
结果显示:在107例入组患者中,35例患者出现了部分缓解,有效率为35.2%。中位疗效持续时间是5.3个月。65%的患者出现了靶病灶的缩小。中位PFS为3.5个月,中位OS为9.3个月。有趣的是,Lurbinectedin的药物疗效与既往化疗的敏感性成正相关。对于化疗敏感(既往化疗间歇期>90天)的患者,45%的患者出现了临床疗效,PFS为4.6个月,OS为11.9个月对于化疗不敏感(既往化疗间歇期<90天)的患者,有效率仅为22.2%,PFS为2.6个月,OS为5个月。
最常见的3-4级不良反应和实验室异常是血液疾病, 包括贫血、白细胞减少、 嗜中性白血球减少、血小板减少和发热性中性粒细胞减少;其中,只有发热性中性粒细胞减少被认为是治疗相关的。Lurbinectedin II期研究表示,为二线药物疗效有限的小细胞肺癌患者带来了新的药物选择。同时,Lurbinectedin与各类化疗(阿霉素、紫杉醇)联合使用也在积极探索中。

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四、多靶点抑制剂安罗替尼获批小细胞肺癌三线,填补后线空白!
2019年8月30日,国家药品监督管理局(NMPA)官网正式批准盐酸安罗替尼胶囊(福可维?)用于小细胞肺癌三线治疗的上市申请。该批准基于Ⅱ期ALTER 1202临床研究,相比安慰剂,安罗替尼治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者,将无进展生存期(PFS)延长了3.4个月(4.1个月 VS 0.7个月),疾病进展或死亡风险降低了81%(HR=0.19,95%CI:0.12~0.32,P<0.0001)。同时安罗替尼显著改善患者的总生存期(OS),中位OS分别为9.49个月和2.56个月(HR=0.46,95%CI:0.22~0.98,P=0.0388)。
对于伴有脑转移的患者(安罗替尼组21例,安慰剂组9例),更新的数据显示,安罗替尼显著改善PFS(3.84个月 vs 0.76个月;HR=0.15,95%CI:0.04~0.51,P=0.0005)和OS(6.08个月 vs 2.56个月;HR=0.26,95%CI:0.09~0.73,P=0.0061)。基于安罗替尼优异的疗效,目前在《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南2019》中,安罗替尼被推荐作为小细胞肺癌三级及以上治疗的Ⅱ级推荐。该药目前也在尝试多种联合方案甚至是维持方案的治疗探索。

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2020年全球最大的肿瘤会议ASCO年会逼近,将于2020年5月29号至6月2号正式召开在线虚拟会议。近日,ASCO官网已经公布了摘要题目,录取的研究琳琅满目,在肺癌领域,更是有不少众所期待的经典III期研究和枚不胜数的新治疗方案将会亮相。
对于小细胞肺癌,多款PD1/PDL1竞逐SCLC(小细胞肺癌)一线地位,免疫联合必是未来首选。
广泛期SCLC一线治疗在这次ASCO年会可说非常精彩,在既往的两款PDL1多款(I药/T药)+化疗在一线都获得阳性结果后,各家PD1/PDL1都往一线使劲。然而,K药的Keynote604 III期研究因未能取得OS(总生存期)成功,本次大会也将会报道结果。令人期待的有O药+化疗一线治疗的II期研究,另外CASPIAN研究也将更新脑转移结果,以及双免+化疗的数据。SCLC免疫群雄逐鹿,哪家更牛?此外,安罗替尼+化疗在一线也将公布II期研究结果,靶向+化疗是否能冲击SCLC一线?
1、O药±化疗作为广泛期小细胞肺癌前线治疗的随机化II阶段临床试验:ECOG-ACRIN EA5161。(摘要号 9000)
2、帕博珠利单抗或安慰剂+依托泊苷和铂(EP)作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗。(摘要号9001)
3、度伐利尤单抗± tremelimumab+化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗:CASPIAN研究的最新结果。(摘要号9002)
4、度伐利尤单抗+化疗作为广泛期小细胞肺癌的一线治疗(CASPIAN研究):脑转移的结果。(摘要号9068)
5、安罗替尼+化疗一线治疗广泛期SCLC患者:II期单臂试验。(摘要号9066)

SCLC新药穷出不尽,后线不怕只有化疗,维持治疗有新方案。
小细胞肺癌缺乏可针对的靶向药,药物稀缺。目前二线三线治疗国际指南都只推荐以化疗为主,近年难得爆出新药Lurbinectedin,单药可达到30%以上的ORR(客观缓解率)。此次ASCO会议,不少治疗SCLC的新药频传捷报,包括国产药安罗替尼、RRX-001(CD47下调药)、PI3K通路抑制剂gedatolisib,还有联合方案cediranib(VEGFR抑制剂)+奥拉帕利(PARP抑制剂)等。
1、RRX-001治疗SCLC的II期研究(摘要号9062);RRX-001+化疗vs化疗三线及以上治疗SCLC的III期研究。(摘要号TPS9083)
2、安罗替尼用于二线治疗后3个月内复发的SCLC:ALTER1202 II期研究亚组分析(摘要号9063)
3、gedatolisib治疗PI3K/AKT/mTOR通路异常广泛期SCLC的II期研究。(摘要号9064)
4、Cediranib+奥拉帕利治疗铂类化疗进展后SCLC患者的II期研究。(摘要号9065)

除了后线治疗,广泛期SCLC还出现尼拉帕利+T药+化疗三联的辅助治疗。局限期SCLC也出现了维持治疗新方案。SCLC的药物治疗方法不再局限,新切入点层出不穷。
1、卡那奴单抗(canakinumab)在完全手术切除后SCLC患者的III期CANOPY-A研究。(摘要号 TPS9075)
2、尼拉帕利+替莫唑胺+T药vs T药维持治疗广泛期SCLC的Ib/II研究结果。(摘要号TPS9084)

截止到2020年5月,目前美国FDA批准anti-PD-L1抑制剂 Atezolizumab(阿特珠单抗)联合依托泊苷铂类联合化疗(Impower133)用于ES-sclc一线治疗;批准 nivolumab单药即纳武利单抗用于三线治疗,纳武利单抗是PD-1抑制剂OPDIVO(Checkmate 032);批准pembrolizumab单药即派姆单抗用于三线治疗,派姆单抗是人源化 IgG4-κ 型单克隆抗体,高选择性阻断 PD-1制剂(KEYNOTE-028)。小细胞肺癌治疗领域终于取得了30年来沉寂时期后的新进展。

真诚赞赏,手留余香
王智刚
王智刚 主任医师
常州市第一人民医院 呼吸与危重症医学科
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