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王智刚 三甲
王智刚 主任医师
常州市第一人民医院 呼吸与危重症医学科

变应性支气管肺曲霉病的激素治疗

变应性支气管肺曲霉病(ABPA)是由烟曲霉引起的一种变应性肺部疾病,表现为慢性支气管哮喘(以下简称哮喘)和反复出现的肺部阴影,可伴有支气管扩张。目前全球ABPA的患病率为1.4~4.8/百万人口,而在哮喘和囊性纤维化的患者较为常见,其发病率分别为1%~2%和8%~10%。从2013年国际人类和动物真菌协会制定ABPA的诊断、分期标准到2017年中华医学会呼吸病学分会制定的ABPA诊治专家共识,临床医师对该病的重视程度不断上升,相关研究也逐年增多,虽然对ABPA的诊断、分期及影像学的认识已经明确,但治疗ABPA仍存在一定的困难,且缺乏规范可循,现就该病不同药物治疗方案的利弊及最新进展分类阐述。
ABPA的治疗目标包括控制症状、改善肺部影像、预防病情复发、避免支气管扩张和慢性肺曲霉病等并发症。治疗方案的选择需要考虑在抑制机体曲霉菌变态反应的同时清除气道内定植的曲霉菌,避免支气管及肺组织出现不可逆的损伤。
激素可通过抑制机体对曲霉菌抗原的变态反应,从而缓解哮喘症状、降低血清IgE水平、减少肺部浸润影、防止肺组织破坏和病情恶化。近30余年,激素始终是ABPA急性发作期治疗的主要药物。激素在ABPA治疗中的使用方法有口服、静脉和吸入3种方式。

1.口服激素:
目前有相当多的研究证实口服激素可有效抑制肺曲霉菌所引起的变态反应,从而改善预后。虽然口服激素的有效性得到了临床充分的肯定,但目前关于口服激素的使用剂量和疗程仍缺乏统一标准。既往推荐在ABPA急性期使用激素的方案有2种:(1)口服泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1,2周后改为隔日1次,6~8周后以5~10mg/2周逐渐减小用药剂量直至减停。(2)口服泼尼松0.75 mg·kg-1·d-1,6周;0.5 mg·kg-1·d-1,6周;之后以5mg/6周逐渐减小药物剂量,维持总疗程6~12个月。近期Agarwal等采用随机对照的方式对上述两种给药方案的效果及结局进行了比较,该研究规定第(1)种给药方案为"中等剂量组",第(2)种给药方案为"高剂量组",结果显示,中等剂量组的治疗有效性与高剂量组相似,但副作用比高剂量组明显减少。虽然治疗6周后高剂量组血清IgE水平较中等剂量组明显降低,但肺功能的改善及再次急性发作的时间2组并无明显差异。此外,少数患者对起始泼尼松0.5 mg·kg-1·d-1反应不佳,此时需根据患者的具体情况增加激素的使用剂量。2017年中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识,建议对Ⅰ期(新发的、活动性的ABPA)和Ⅲ期(复发活动性的ABPA)患者,泼尼松起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1,2周;继以0.25 mg·kg-1·d-1,4~6周,之后根据病情试行减量,一般以5~10mg/2周减量,并建议采用隔日疗法。综上,推荐泼尼松的起始剂量为0.5 mg·kg-1·d-1,之后应根据患者的症状、总IgE水平、胸部影像学变化,评估是否调整激素的治疗量及治疗时间。对激素治疗的时机,目前尚无定论,0期(临床稳定和控制良好)患者应密切随访,但如果出现明显的临床症状、影像学或免疫指标的加重,尤其对伴有黏液嵌塞或因ABPA导致肺功能明显下降的患者,均应考虑激素治疗。Ⅰ期和Ⅲ期患者建议应用激素治疗;Ⅱ期(缓解期)患者是否需要激素维持治疗,目前尚缺乏相关研究;Ⅳ期(激素依赖)患者可能需要长期口服小剂量激素,但激素剂量和疗程亦缺乏相关研究,且在应用时需考虑长期应用激素带来的血糖升高、骨质疏松等副作用。

2.静脉激素:
对部分急性发作的Ⅳ期ABPA患者,口服激素及抗真菌治疗很难缓解患者症状,因此有研究探索了静脉激素冲击治疗对该类患者的应用价值,一般采用10~20 mg·kg-1·d-1×3 d,4周1次的激素冲击治疗方案,对ABPA合并囊性纤维化的Ⅳ期患者,口服激素及抗真菌治疗无效时,给予上述治疗方案,患者的症状及肺功能均得到改善。但该研究的样本量较小且缺乏随机对照,此外在持续激素治疗6~12个月时,患者会出现血糖升高等副作用导致治疗中断。因此,目前仍缺乏大样本研究评价静脉激素治疗在ABPA患者中的应用时机及有效性。

3.吸入激素:
吸入激素在哮喘中的应用价值已得到证实,且吸入治疗利于支气管局部达到较高的药物浓度,而减少激素的全身副作用,使吸入激素治疗在哮喘治疗中获得了十分重要的地位。但目前尚缺乏有力的证据支持吸入激素在ABPA患者中的应用。20世纪70年代的一项随机对照研究显示,吸入激素并不能改善ABPA患者的症状和肺功能。近年来,有专家推荐血清型ABPA可应用吸入激素治疗,但Agarwal等对21例血清型ABPA患者进行吸入高剂量激素(福莫特罗24 μg+布地奈德1 600 μg/d)治疗,6个月后所有患者的哮喘样症状均未获得完全控制,且血清IgE水平甚至出现进行性上升;而在序贯口服激素治疗6周后,19例患者的哮喘样症状完全控制,血清IgE平均下降52.6%。因此吸入激素不能作为ABPA的首选治疗方案,但对于口服激素减量至≤10 mg/d(泼尼松当量)的ABPA患者,联合使用吸入激素治疗可能有助于减少口服激素用量。

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