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王中秋 三甲
王中秋 主治医师
天津医科大学肿瘤医院 放疗科

有关放化疗导致的口腔黏膜反应

肿瘤的化疗和放疗都可能对快速增长的黏膜上皮细胞造成损伤,从而引起口腔黏膜的炎症或溃疡性病变。黏膜炎可发生于 20~40% 的常规化疗患者,80% 的大剂量化疗者和近乎所有接受头颈部放疗的患者。

化疗性口腔黏膜炎
化疗性口腔黏膜炎是由化疗药物引起的口腔黏膜损伤,是一种最常见的化疗药物口腔并发症,病程大致可分为红斑期、溃疡期和愈合期,病损常累及非角化黏膜如软腭、颊部、舌腹。

危险因素包括:

化疗因素如化疗药物的种类、剂量、化疗周期数;
患者因素如口腔急慢性疾病、口腔一般状况(口腔卫生差、伴有口干症风险更高)、年龄(年轻人风险更高)、遗传、全身情况等。
放射性口腔黏膜炎
放射性口腔黏膜炎(RTOM)是放疗导致的口腔黏膜炎症,为头颈部肿瘤放疗常见且严重并发症之一,80% 以上头颈部放疗者在放疗过程中都会发生 RTOM,半数以上者甚至会发生 3~4 级口腔黏膜炎。根据放射性口腔黏膜炎症状出现的早晚,可分为急性 RTOM 和慢性 RTOM。

危险因素包括:

患者自身因素如不良的口腔卫生习惯、既往牙周疾病史、年龄、性别、吸烟、营养不良、体重、精神心理因素、肿瘤的性质及并发症(如糖尿病、粒细胞减少症)等;
治疗相关因素如放疗技术、放疗剂量及放疗部位、放疗分割模式、化疗/靶向药物的使用等。
临床表现有口腔黏膜充血、红斑、糜烂、溃疡及纤维化等,可出现疼痛、进食困难、口干、口臭、出血、厌食、味觉障碍、疲倦、头痛等。

治疗药物及注意事项
▌ 细胞因子及生长因子类药物

帕利夫明是唯一经美国 FDA 和欧洲药物管理局批准的对口腔黏膜炎有效的药物,适于接受大剂量化疗者和自体干细胞移植治疗后全身照射血液恶性肿瘤者预防口腔黏膜炎。

帕利夫明为重组人角质细胞生长因子,可与上皮细胞表面受体特异性结合,刺激上皮细胞增殖、分化,增强细胞保护机制,并可靶向作用于口腔和胃肠道的上皮细胞,对放化疗后黏膜炎症有效。

注意事项

不良反应有食欲缺乏、呕吐、腹痛、味觉改变、头痛、血压升高、感觉异常、关节痛、一过性淀粉酶和脂酶升高、唇舌增厚或变色、皮疹、瘙痒、红斑、水肿、发热等。

不应在骨髓毒性化疗前 24 h 内、输注期间或化疗后 24 h 内使用,因化疗前后 24 h 内给药可致口腔黏膜炎的严重程度增加、持续时间延长。慎用于非血液系统恶性肿瘤者,可能刺激肿瘤生长。

对于其他生长因子,《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》中指出,重组人粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)皮下注射或漱口水可预防 RTOM 或缓解黏膜相关疼痛,预防性外喷重组人表皮生长因子(EGF)可推迟放射性黏膜炎的发生,并降低 3~4 级黏膜炎发生率,局部使用 EGF 可减轻 RTOM 发生和程度,但都需进一步的深入研究与证实。

《2014 年 MASCC/ISOO 肿瘤治疗继发黏膜炎管理的临床实践指南解读》中指出,反对接受自体或异体造血干细胞移植者使用 GM-CSF 漱口预防口腔黏膜炎,且头颈部肿瘤放疗中使用粒细胞集落刺激因子会降低局部肿瘤控制。

▌ 非甾体类抗炎药物

苄达明为非甾体类抗炎药物(NSAIDs),有抗炎、解热、镇痛作用,对炎症性疼痛有效,还有罂粟碱样解痉作用,漱口水可预防头颈部肿瘤者常规放疗口腔黏膜炎,不接受同步化疗且中等剂量放疗(≤ 50 Gy)时有获益。

《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》中指出,苄达明漱口水可抑制炎症细胞因子 TNF-α 和 IL-β 的产生,预防头颈部癌症者的放射性黏膜炎,可使红斑和溃疡发生率降低,并减少全身止痛剂的使用。

注意事项

不良反应有头晕、失眠、轻度食欲不振、腹泻、胃酸过多等,偶有白细胞减少。

▌ 黏膜保护剂

氨磷汀可用于癌症的辅助治疗,化疗前使用可减轻化疗药物产生的肾脏、骨髓、心脏、耳及神经系统的毒性,放疗前使用可显著减少口腔干燥与黏膜炎的发生,能减轻口腔黏膜炎的严重程度。

氨磷汀是一种半胱氨酸衍生物硫磷酸盐,可在组织中被与细胞结合的碱性磷酸酶水解脱磷酸后,成为含游离巯基的活性代谢产物,进而清除化疗药物或射线损伤产生的大量自由基及促进细胞 DNA 快速修,并直接与烷化剂、铂类化疗药物等的活化代谢产物结合,而起降低化疗药物毒性的作用。

注意事项

不良反应有恶心、呕吐、头晕、乏力、过敏反应等,偶有一过性血压轻度下降,一般 5~15 min 内缓解,建议采用平卧位,可引起血钙降低。慎用于低血压、低钙血症者。

▌ 镇痛剂

疼痛控制在放化疗性口腔黏膜炎的治疗中至关重要,镇痛剂如利多卡因、吗啡、芬太尼等可缓解疼痛。

《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》中指出,RTOM 伴轻度疼痛时,可使用利多卡因或吗啡等漱口液;中重度疼痛时推荐系统用吗啡或芬太尼等强阿片类药物。

此外,2014 年癌症支持治疗多国协会/国际口腔肿瘤学会(MASCC/ISOO)发布的黏膜炎临床实践指南推荐接受造血干细胞移植者使用含吗啡的患者自控式镇痛,建议因头颈部肿瘤接受放化疗者使用 2% 吗啡漱口液,建议接受常规及高剂量化疗者使用透皮芬太尼,建议癌症者使用 0.5% 多虑平(多塞平)漱口液来缓解疼痛,多虑平能缓解神经病理性疼痛如麻木样痛、灼痛。

注意事项

阿片类药物不良反应主要包括便秘、恶心、呕吐、头晕、嗜睡、瘙痒、尿潴留、谵妄、认知障碍、呼吸抑制等。

芬太尼透皮贴剂不能切割或以任何其他方式损坏,因会致芬太尼的释放失控,易致中毒。热暴露可增加芬太尼的吸收,用药期间避免导致体温升高的剧烈运动,避免将贴用部位直接与热源接触(如使用电热毯等)。

多虑平不良反应有嗜睡、震颤、眩晕、口干、多汗、视物模糊、排尿困难、便秘、皮疹、直立性低血压、癫痫发作、骨髓抑制、中毒性肝损害等。

禁用于严重心脏病、近期有心肌梗死发作史、严重肝功能不全、青光眼、尿潴留、甲亢、谵妄、躁狂、粒细胞减少者。慎用于前列腺肥大、眼压高、癫痫、心脏疾患者。

▌ 其他

《放射性口腔黏膜炎防治策略专家共识(2019)》中指出,RTOM 的药物治疗时,局部使用糖皮质激素可减轻水肿,抑制炎症反应及缓解症状。但长期使用可能继发黏膜细菌或真菌感染的风险。全身使用糖皮质激素有减少放疗中断的趋势,但并不能减少 RTOM 的发病率和严重程度。

推荐碳酸氢钠水漱口以预防与治疗 RTOM。氯己定漱口液长期以来一直用于预防化疗引起的口腔黏膜炎,但不推荐用于 RTOM。此外,伴口腔继发感染的放化疗性口腔黏膜炎者可选用抗菌药物。

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王中秋
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