40岁女性朋友使用避孕药风险解读

绝经过渡期的女性仍有怀孕的风险，大多数40岁以上的女性通常会有自发性排卵，因此这一年龄段的妇女需要接受合适的避孕咨询。年龄的变化可能导致复方激素类避孕药（combined hormonal contraceptives, CHCs相关风险的增加，但是目前尚无充分证据证实年龄作为独立因素是否会增加CHCs使用的风险。本篇综述主要总结分析CHC相关风险以评估是否有必要对40岁以上的女性进行更为合适的避孕咨询。

介绍

通常由于生育能力的降低，性生活不频繁以及遵从严格的避孕，40岁以上的妇女避孕失败率极低。然而，年龄的增长使得某些疾病的风险增加，因此她们需要关于避孕方法使用的新的风险-收益平衡分析。复方激素类避孕药物的使用有一些特殊说明，标准的避孕病史的询问应关注患者的医疗病史，中风、心血管疾病、气味相关的偏头痛和吸烟者应避免使用CHCs。此外还应关注既往静脉血栓病史、恶性肿瘤以及药物使用史。40岁以上妇女在开始使用CHCs时需测量血压，并且至少每6个月复查一次。此外，在避孕咨询医师还应该充分解释CHCs的非避孕作用，特别强调针对这一年龄段的特殊益处，并对每一个个体进行个体化的风险-受益分析。过去很多文献均报道了CHCs的非避孕作用，比如规律周期、缓解绝经症状、改善骨质疏松以及阴道干涩等。本篇综述的主要目的就是通过总结CHC相关风险来评估是否需要对40岁以上女性进行更多合适的避孕咨询。

40岁以上妇女使用CHC风险

年龄风险因素

欧洲人口结构呈金字塔型，中年人口最为庞大。但是，CHCs却主要被年轻人所接纳，主要是由于临床实验主要在这个年龄组进行，并且担心CHC使用的副反应在其他年龄组发生。年龄是血栓、中风和癌症的主要危险因素。由于年龄作为CHC使用相关风险因素增加的伴随因素，临床决策进退两难。然而，年龄是否是增加CHC使用的独立风险因素目前尚无充分证据。目前大多数关于CHCs的使用风险证据均来自于在35岁以下女性口服CHC使用的研究中获得，且已经延伸至年龄更大的女性。此外，尽管研究结果显示年龄并不是导致CHC使用受限的独立因素，但是年龄与静脉血栓风险增加相关，增加39岁以上女性使用CHC其静脉血栓风险可能增加。但是我们也不能忘记与使用CHC相比，妊娠本身可以导致静脉血栓风险增加3倍，40岁以上妇女妊娠致死率是30岁以下女性的5倍。

初始使用vs.连续使用风险

对40岁以上合并医疗风险的女性进行避孕咨询需要采取个体化方案。问题关键在于我们能否区分40岁女性开始初次使用CHC和既往已经使用CHC目前继续使用CHC两者之间的风险。诚然，从中年开始使用CHC或从青年就开始持续使用CHC的风险是不同的。血栓风险随年龄增长而增加，并且在使用CHC的第一个月风险最高。此外，心血管疾病高危因素的存在（如肥胖、吸烟、高血压和糖尿病）强调了合理标准的重要性以及含炔雌醇CHC的不合理使用。此外，HPV感染的妇女连续使用CHC超过5年其宫颈癌风险可能增加，而乳腺癌风险是否增加目前尚无统一意见。

血栓

年龄与静脉血栓风险（venous thrombosis，VT）增加相关，而静脉血栓在使用口服CHC的39岁以上女性中风险增加。雌激素单药可增加静脉血栓栓塞风险，联合其他高危因素同样增加静脉血栓栓塞风险，包括肥胖、吸烟、糖尿病、高血压或血栓形成倾向。因此，针对具有上述高危因素的40岁以上女性应该避免使用CHC，或者在严格警惕下使用。

40岁以上妇女，静脉血栓栓塞风险是20-24岁女性的2倍。风险随雌激素剂量增加而增加，并且在使用开始初期出现，可能是由于对血栓形成倾向的早期暴露。因此，我们认为初次使用CHCs是40岁以上女性的潜在高危因素。如果是更为年轻的女性，没有家族史或血栓形成史，没有必要进行先天性血栓形成倾向进行检测。最新版本的欧盟药事警戒性风险评估委员会没有修改CHC风险受益平衡。报告建立了以来孕激素的不同风险评估，并且指出年龄是血栓风险的独立高危因素。目前尚无任何一个文件指出40岁以上女性使用CHC是必须限制的。

心梗

流行病学研究指出心肌梗死与血栓机制相关而不是动脉粥样硬化进展，并且在35岁以上使用CHC的女性中心血管疾病死亡率增加。然而，一项来自瑞典大样本前瞻性研究发现在1761名40岁至49岁的女性中无论既往或现在使用CHC，都未显示心梗风险增加。并发现与29岁以下年龄女性相比，30岁以上女性开始使用CHC并不增加心梗风险。

一项荟萃分析指出使用高剂量炔雌醇的CHCs与心梗风险增加相关（OR 2.5, 95%CI 1.9-3.2）。有一项共识认为35岁以上每日吸烟超过15支的女性不应使用CHCs，但是对于每日吸烟少于15支，当然包括35岁以上偶尔吸烟的女性可以使用CHCs，因为对于这些女性来说妊娠的危险大于口服避孕药使用所带来的风险。当然，我们也认同对于35岁以上吸烟女性使用CHC是不应当的。吸烟、口服CHC与冠心病之间的联系可能是因为高水平的血清纤维蛋白原和纤维素沉积，以及单核细胞组织因子表达升高。此外，40岁以上肥胖、患有高血压或偏头痛的女性应避免使用CHC，或者使用单纯孕激素避孕药。另一方面，一般人群中电子烟使用者心血管事件发生较为罕见，且电子烟对心率和血压的影响较传统烟草低。总而言之，对于不吸烟的健康女性，年龄不是激素避孕方法的障碍。

中风和偏头痛

35岁以下女性发生中风的几率非常低，但是其伴随着年龄的增加而增加。最近的一篇队列综述指出缺血性中风几率仅在使用口服含量超过50 ug炔雌醇的CHC的妇女中增加，但是含低剂量炔雌醇的CHC仍旧显示安全。一项来自丹麦的大样本的队列分析发现与15-19岁女性相比，45-49岁女性中风的风险增加20倍，心梗风险增加100倍。此项研究指出，CHC增加中风和心梗风险几率分别为2.2和2.3倍，这些风险主要在CHC开始使用阶段。任何年龄段的患有气味性偏头痛的女性都不宜使用CHCs。

高血压

口服CHC女性缺血性中风风险轻度增加，而在吸烟或患有高血压的35岁以上女性中则风险增加明显。合并高血压的CHC使用者心梗和中风几率都较未使用CHC组升高。

血脂障碍

一项最近的系统性综述认为患有血脂障碍女性使用CHC会增加心梗和中风风险；血脂障碍、CHC使用和静脉血栓之间存在较弱的关联。然而，这些数据来自于一些低质量的观察研究，没有有力证据。

肥胖

与体重正常女性相比，口服CHC的肥胖女性静脉血栓栓塞风险增加3倍。WHO标准将肥胖和年龄（>40岁）作为II类风险。如果推荐使用CHC，高剂量雌激素的避孕药是不推荐的，主要由于其副反应增加，以及与低剂量雌激素制剂相比并未体现出更好的有效性。

乳腺癌

CHCs与宫颈癌发生风险增加相关，但是对于乳腺癌，在35岁女性中，其相关性尚存争议。40岁以上的女性，尤其是初始使用CHCs的人群来说，CHC与乳腺癌的相关性尚无充分证据。尽管年龄本身是乳腺癌的高危因素，但是其风险增加是否与使用CHC相关并不明确。最近牛津计划生育委员会的避孕研究（Oxford-Family Planning Association contraceptive study）发现CHC的使用对非生殖性癌肿或乳腺癌有影响。激素和乳腺癌协作组（Collaborative Group on Hormonal Factors and Breast Cancer）的一项分析发现对于长期使用CHCs超过5年以上的45岁女性乳腺癌发生风险轻度增加，而这一风险在停止使用CHC的5-9年后降为正常水平。相反地，其他研究则认为对于过去、现在、初始使用CHCs对乳腺癌发生无相关性，即便是长期使用者。这些研究数据都基于最为常用的高剂量雌激素CHC，尽管研究并未涉及年龄。

遗传性乳腺癌

20岁以前开始使用CHC，则每使用CHC1年，遗传性乳腺癌发生几率增加11%（OR1.11, 95%CI 1.03-1.20; P=0.008）。然而在40岁以上使用CHC女性中并未发现这一风险的增加。

一项针对平均年龄49岁，并且有乳腺癌家族史的加拿大女性的大样本前瞻性研究发现，既往或目前CHCs使用者中乳腺癌风险并未增加。

宫颈癌

HPV感染的女性持续使用口服CHC增加宫颈癌发病几率。来自于8个对照研究的有限数据发现使用口服CHC5-9年RR为2.82（95% CI：1.45-5.42），风险随时间增加而增加，10年以上为4.03（2.9-8.2）。若停止CHC10年以上，则风险将为正常水平。因此，对于40岁以上初始使用CHCs的女性来说宫颈癌发生几率并不增加。

含天然雌激素CHCs的风险

CHCs相关副作用主要与雌激素的肝脏活性相关。天然雌激素的肝脏活性大大降低，从而提高凝血和代谢，这对40岁以上女性具有很强吸引力。因此具有许多这一人群使用NE的随机对照研究和观察研究。许多患者使用天然雌激素来治疗月经过多，且大多数为40岁以上女性。这样针对这一人群能够很好的观察此类制剂的有效性、安全性和其他作用。在有效性方面，炔雌醇/CHCs未见显著差异。在使用戊酸雌二醇/地诺孕酮后，头痛、盆腔痛的发生率显著下降。此外，在副反应反面，使用天然雌激素/CHCs组未发现血栓事件发生，且与炔雌醇/CHCs组相比，40岁以上女性发生其他次严重副反应的频率较低。炔雌醇/CHCs组有个例发现性快感和性反应降低，而在天然雌激素组未出现。

停止使用激素类避孕药的时间

评估受孕可能性决定干预避孕，评估风险-受益平衡、可选择方案的有效性。避孕方式的选择取决于多种因素，包括有效性、副反应、舒适度、费用等。因此，根据WHO建议，仅仅根据年龄来选择避孕方法是不恰当的，且除外不恰当使用或严重疾病的RFs，55岁以上女性可以使用任何CHC。综上所述，我们建议40岁以上的女性如果愿意继续使用CHCs直到绝经，应该是体重正常、不吸烟、血压正常且无心血管疾病史和RFs。

总结

年龄不是使用任何避孕方法的禁忌。然而对于40岁以上的女性，需要评估个体的健康、生活方式以及既往避孕经验。CHCs使用潜在风险随着年龄增加，主要是静脉血栓栓塞和心梗；然而，根据发表的数据显示，40岁以上使用CHC的女性发生上述风险与年轻女性相比并无显著差异。此外，含有天然雌激素的CHC被认为是一种改进的更为安全的方式。对于CHCs其他的风险和益处取决于是40岁以后初始使用还是连续使用至40岁以后。