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肖超 主治医师
上海市第六人民医院 血液内科

铁过多有何危害

铁过多有何危害?如何诊断治疗?

上海市第六人民医院  血液科  肖超

铁(Iron)是一种金属元素,原子序数26,化学符号Fe,它是地壳含量第二高的金属,占地壳含量的4.75%,仅次于铝(8%)。铁是人类生活中最常见的金属,与少量的碳一起可炼成钢,磁化之后不易去磁,是人造磁的主要原料。铁元素也是人体构成必不可少的微量元素之一。成人体内约有4~5克铁,分为功能铁与非功能性储存铁两部分;功能铁占铁总量的70%,主要以血红素形式,存在于血红蛋白、肌红蛋白、脑红蛋白中;非功能性储存铁,主要以铁蛋白和含铁血黄素的形式,存在于肝、脾、骨髓中。上海市第六人民医院血液内科肖超

很多资料已明确指出铁缺乏可引起诸多疾病和不良反应。那么,铁过多对人体是否也有危害?答案是肯定的,铁缺乏或者铁过多都会打破人体铁平衡并造成不良后果。

陈某,男性58岁,长期务农,原本身体健壮,能吃能睡,有长期饮酒吸烟史。2年前由于大量呕血于急诊检查,发现肝硬化脾肿大,伴重度贫血,给予紧急输血治疗后好转。之后在家休养,但仍有头晕乏力、纳差消瘦,血液检查提示血红蛋白低下,平均每过半月需输血一次。来血液科门诊,面色黑瘦,肝脾肿大,精神不振,纳差无力,查铁蛋白1894ng/ml,铁饱和度92.6%。遂收入血液科病房,查核磁共振(MRI)提示肝铁沉积重度(肝T2* 1.23ms),心铁沉积轻度(心T2* 18.9ms)。给予每月1次,每次为期2周的祛铁胺静脉治疗。经治疗1年,乏力及精神不振较前好转,输血频率下降为每月一次,铁蛋白降至1052ng/ml,铁饱和度降为68.5%。复查MRI:肝铁沉积中度(肝T2* 2.98ms),心铁沉积正常(心T2* 21.2ms)。

从以上案例可发现,长期输血后可引起铁蛋白、铁饱和度升高,继而出现肝脏、心脏铁沉积加重并引发一系列临床症状。这就是所谓的“铁过载”,又称铁负荷过多,是长期输血后的一种疾病状态。

一,铁过量(铁过载)的原因及后果

铁虽然是人体必需的微量元素,但是铁过多(铁过载)也会对人体造成潜在的损害,如心脏和肝脏疾病、糖尿病和某些肿瘤。铁过载,又称铁负荷过多,是指由于铁的供给超过铁的需要,引起体内总铁量过多,广泛沉积于人体某些器官和组织的实质细胞内,导致多脏器的结构损害和功能障碍。国际上对铁过载的诊断标准尚未统一,我国“2011专家共识”建议采用欧美标准:血清铁蛋白(SF)>1000 ng/ml。

由于铁无法主动地排出体外(正常排泄量微乎其微),最初在网状内皮组织巨噬细胞中积聚,之后可沉积于肝脏、心脏和内分泌器官的实质细胞中。当血液中运铁蛋白饱和度达到75%以上时,铁可转变为具有氧化还原活性的不稳定血浆铁(LPI),其水平与铁蛋白水平密切相关。LPI是一种有毒化合物,进入细胞后可转化为不稳定细胞铁(LCI),并催化氧自由基生成(活性氧,ROS)。ROS可通过细胞氧化应激反应导致细胞死亡或细胞纤维化;ROS也可损伤DNA而诱发细胞凋亡或肿瘤发生。

肝脏是铁储存的主要部位,所以成为铁过载损伤的主要靶器官,肝铁过载可导致肝纤维化或者肝硬化,甚至发生肝癌。心脏铁过载主要表现为心肌收缩力受损,可出现心律失常、心功能不全,甚至发生心脏衰竭。铁过载也可引起内分泌器官功能损害,导致糖尿病、甲状腺功能低下,性功能减退等。铁过载还可导致生存期下降,国外的回顾性调查发现,死于肝脏或心脏衰竭的38例患者中,有37例的铁蛋白水平> 1000 ng/ml,提示铁过载可能与死亡率增加有关。总之,铁过载与心脏、肝脏和内分泌疾病发生率升高有关。

那么,是什么原因引起了铁过载?临床研究发现,主要是长期输血(继发性铁过载)和无效造血(原发性铁过载)。正常体内铁含量约4g左右,正常每日摄取量10-15mg;而1单位红细胞内所含铁≥200mg,平均接受20单位以上输血后,血清铁蛋白(SF)>1000 ng/ml,即达到铁过载诊断标准。频繁输血可引起血中铁总量增加,继而转铁蛋白饱和度升高,不稳定血浆铁(LPI)进入细胞后生成大量ROS,最后引发全身多个靶器官出现功能损害(肝、心、内分泌腺体)。然而,临床发现少数患者在输血治疗前已出现铁过载(原发性)。这是因为骨髓内无效红细胞生长导致多种蛋白(如GDF15、EPO)水平升高,铁调素(Hepcidin)水平下降,随后肠道铁吸收增加,血清铁蛋白升高,最后引发临床铁过载。因长期输血引发铁过载的疾病有:急性白血病、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、溶血性贫血、恶性肿瘤晚期。因无效造血引发铁过载的有:骨髓增生异常综合征、巨幼红细胞性贫血、铁粒幼细胞性贫血、地中海贫血。由上可见,骨髓增生异常综合征(MDS)兼有两种原因,所以是临床中最易出现铁过载的疾病。

二,铁过载的检测

铁过载检测方法的日益普及为长期输血患者的风险评估提供了前景。临床常见的检测方法有以下几种。

1)铁蛋白:临床实践中最方便、最常用的是血清铁蛋白(SF),取样方便,操作简单。通常,血清铁蛋白与巨噬细胞内的铁储备量成正比,而后者又与机体总铁量成正比;但是,铁蛋白易受床其他因素(如感染、炎症、肿瘤等)影响,从而可靠性下降。

2)肝脏活检测定肝铁浓度:机体总铁储存量相当于10.6倍的肝铁浓度,因而肝脏活检测定肝铁浓度是评估全身总铁量的金标准。肝脏活检需要抽取4毫克的新鲜组织,虽然临床出血的发生率较低,但是仍无法被广大患者所接受。而且,对于血小板减少的血液病患者来说,肝活检几乎都是禁忌的。

3)磁共振成像技术(MRI):由于无创、简便、准确、可重复性好,MRI作为铁过载诊断工具已变得越来越流行。其核心技术包括纵向(T1)和横向(T2)组织弛豫时间和信号强度比。铁过载患者脏器细胞内含有较多的铁,由于铁的顺磁性,可引起自旋回波图像信号强度降低,导致T1和T2弛豫时间缩短。铁沉积越明显,值越小,图像越暗。T2*技术因采集时间短,可用于测量运动的组织,尤其是评估心肌铁浓度。T2与T2*的关系见公式:1/T2* = 1/T2 + 1/T;T是指检测组织的磁性不均匀性。使用磁共振T2*脉冲序列评估肝铁浓度是一种可信度高、重复性好的非侵入性方法,肝脏活检已证实了其结果的可靠性。使用MRI心肌T2*技术(mT2*)可进行心脏铁沉积测量,该数值与心肌尸检的测量结果一致。正常mT2*值>20ms,值<20ms表明心肌铁浓度增加,值<10ms提示在未来12个月内心脏衰竭的发生风险升高。

铁过载引发心脏衰竭的患者常具有很高的血清铁蛋白(> 2500 ng/mL)或肝铁浓度(>15 mg/g dw)。然而,血清铁蛋白与心肌铁浓度间没有明确的关联,故血清铁蛋白不能预测心肌铁浓度。实际上只有少数患者可通过MRI显示出心脏铁过载,这个比例可随着输血数量增多而升高。在输血患者中,铁诱发心肌病的风险与mT2*检测的心肌铁浓度有直接关系,mT2*检测对心律失常、心衰发作有一定预测作用,有利于输血依赖患者的风险评估。

三,铁过载的治疗——祛铁治疗(铁螯合疗法)

铁螯合疗法(ICT)的基本原理是去除增加的铁负荷,尤其是LCI,以减少活性氧的生成,从而减少细胞和器官的功能损害。铁螯合疗法能降低血清铁蛋白水平、LPI和肝铁浓度。研究发现,血清铁蛋白水平降低与丙氨酸转氨酶改善有显著相关性(P<0.0001),丙氨酸转氨酶是肝细胞损伤的一个监测指标,而肝细胞损伤可能与肝硬化的发生有关。

目前有三个铁螯合药物已被批准用来降低铁负担,包括祛铁胺(诺华制药公司,瑞士)、祛铁酮(Apotex公司,加拿大)和地拉罗司(诺华制药公司,瑞士)。祛铁胺(DFO)可与铁蛋白或含铁血黄素中的铁结合,转变成铁草胺分子并经肾脏排出,铁草胺的产生可阻止铁的化学反应,从而减少活性氧形成。祛铁胺可皮下或静脉注射,使用剂量20~60mg/kg,由于半衰期仅20分钟,需长时间持续用药,较为不便。祛铁酮和地拉罗司都可以螯合细胞内的铁,相比于祛铁胺,更直接地去除产生ROS的铁。祛铁酮为口服药物,半衰期2~3小时,剂量50~100mg/kg每日,分3次口服,胃肠道副反应较多。地拉罗司分散片每日用量20~30mg/kg,一日1次用药,临床依从性较好,然价格昂贵。地拉罗司除了螯合细胞内铁,还与铁调素增加有关,可减少肠细胞的铁吸收,故去铁疗效更好。

据意大利的回顾性研究报道,接受DFO或地拉罗司螯合治疗后,42.7%的患者取得了血液学反应,并减少了输血需要。在红细胞生成和铁过载之间可能存在动态、双向调节机制,一方面无效红细胞生成可通过肝脏分泌铁调素减少而导致肠道铁吸收增加,另一方面铁过载经螯合治疗后可改善红细胞生成能力,提高血红蛋白水平,并减少临床输血。

铁螯合疗法除了减少输血外,还具有抗肿瘤增殖的额外作用。研究人员将地拉罗司加入到骨髓增生异常综合征(MDS)患者骨髓细胞培养基中,发现MDS衍生祖细胞的生存能力明显下降,其克隆能力也明显受抑。对造血干细胞移植后血清铁蛋白> 1000 ng/mL的158例患者进行研究观察,发现23例接受铁螯合治疗的患者相比那些未螯合治疗者,5年总体生存率较高(59%对34%,P = 0.008),且复发风险较低(18%对41%,P = 0.012)。可见,铁螯合药物不仅能通过去铁提供临床获益,还可以对某些髓系白血病提供抗肿瘤增殖作用。

总结

铁是人类生活和人体构造不可或缺的元素,铁缺乏和铁过多都会对人体产生不良后果。铁过载不是一类单独的疾病,而是一种铁过剩的状态,很多疾病都可以合并铁过载,并发生脏器功能损害,长期输血者更多见。输血依赖的MDS患者因同时具有无效造血(原发性)和长期输血(继发性)两种机制,所以铁过载是不可回避的事实。铁过载可影响人体多个脏器的功能,包括肝脏、心脏、胰腺及其他内分泌腺体等。由于血清铁蛋白易受其他因素影响、肝脏活检有出血风险,故临床医生需借助MRI的T2*检测来准确评估铁过载。祛铁治疗能减轻铁沉积,改善脏器功能,减少输血需要,还具有抗肿瘤增殖的额外作用。

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