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肖学敏 三甲
肖学敏 主治医师
福建协和医院 皮肤性病科

皮肤科的无创利器—光动力疗法

一、光动力疗法的概念

光动力疗法(Photodynamic Therapy, PDT)是利用光动力反应进行疾病诊断和治疗的一种新技术。在临床上,光动力疗法通常仅指光动力治疗,而将光动力诊断称为荧光诊断(Photodynamic Diagnosis, PDD)。

光动力反应的基本过程是生物组织中的内源性或外源性光敏性物质受到相应波长(可见光、近红外光或紫外光)光照射时,吸收光子能量,由基态变成激发态,其物理退激过程可以产生荧光,通过荧光光谱分析可以进行疾病的诊断;其化学退激过程可以产生大量活性氧,其中最主要的是单线态氧,活性氧能与多种生物大分子相互作用,产生细胞毒性作用,进而导致细胞受损甚至死亡,从而产生治疗作用。故PDT的三大要素是:光敏剂、光源和组织中的氧。福建医科大学附属协和医院皮肤性病科肖学敏

二、光动力治疗使用的光敏剂

1993年在加拿大最早将血卟啉作为光敏剂用于光动力治疗膀胱癌,后来用于治疗食道癌、肺癌、胃癌和宫颈癌等。由于血卟啉的衍生物作为光敏剂会在皮肤部位积聚,药物清除慢,用药后患者需要避光4-6周,因此该方法很难令患者接受。

90年代,5-氨基酮戊酸(animolev ulinic acid, 5-ALA)作为光敏剂用于光动力治疗肿瘤的领域中,取得不错的效果,至今仍是应用最广的光敏剂。ALA是体内血红素合成的前体物,使体内正常的内源性物质,它由甘氨酸、琥珀酸、辅酶A在ALA合成酶的作用下合成,之后在ALA脱水酶等一系列酶促作用下ALA在细胞内转化生成具有强光敏作用的原卟啉,其中原卟啉IX是强光敏作用的主体。在正常情况下活细胞中的ALA为微量,本身没有光敏性,当给予大量外源性ALA后,机体某些增殖较快的组织或者某些代谢旺盛的肿瘤细胞选择性吸收ALA显著增高,并转化为过量的原卟啉IX和其他卟啉,并聚积在相应的组织细胞内,被波长630nm激光照射后发生光动力学反应。5-ALA的特点一是在肿瘤损害中光活性卟啉的积聚比大多数正常组织中高得多,Svanberg等局部外用20%ALA霜治疗人皮肤基底细胞癌及Bowen病,发现肿瘤组织中原卟啉IX的含量是周围正常皮肤的15倍,从而导致光破坏作用主要在肿瘤细胞中进行;另一个特点是5-ALA光动力治疗中形成的光致敏物半衰期短。

三、ALA-光动力治疗的特点

1.高度组织选择性:ALA-光动力疗法的最大特点是选择性的杀伤肿瘤细胞和增殖过快的细胞,而对正常细胞没有明显的影响。该特性明显优于以往手术、激光、化疗和放疗等手段,对于正常细胞来说要安全得多。

2.副作用极小:已经证实,ALA被机体吸收1小时后,原卟啉IX的浓度达到峰值,6小时后开始下降,24小时后就检测不到了,因此接受ALA-光化学疗法的病人无需避日光。在ALA-光动力治疗过程中和治疗后患者均没有明显的副作用,血、尿、肝功能均在正常范围。只有少数患者在激光照射过程中有刺痛感,这是由于5-ALA被周围神经末梢吸收的缘故,一般程度轻,无需处理,因此患者接受治疗的耐受性和依从性好。

3.具有美容效果:ALA-光动力治疗非常适于面部的,如眼周、眼眦、眼睑、耳部、鼻部、唇部等部位肿瘤,可以得到良好的美容效果。另外对于年迈体弱不适合手术等治疗的患者也是一种不错的选择。

4.尤其适合于皮肤早期的肿瘤,特别是直径小于1cm的最为适合。例如浅表型或实体型基底细胞癌经过1~4治疗可获100%治愈率;直径1~1.5cm的鳞状细胞癌需要3~6次治疗可获得痊愈;Bowen病经1~4次治疗可治愈。

四、ALA-光动力治疗在皮肤科的应用进展

ALA-光动力治疗在皮肤科的应用始于20世纪初期,最早只用于肿瘤的治疗。如今,光动力方法的治疗病种谱发生了很大变化,从炎症性疾病、病毒感染性疾病、皮肤美容、到皮肤肿瘤,包括痤疮、尖锐湿疣、皮肤光老化、鲜红斑痣、局限性硬化症、环状肉芽肿、银屑病、皮脂腺增生、光线性角化病、Bowen病、原位癌、鳞癌,基底细胞癌等等。

1. 痤疮:光动力疗法治疗痤疮理论基础是痤疮丙酸杆菌中可以产生内源性卟啉,特别是粪卟啉。卟啉被上皮细胞和皮脂腺吸收后,经过血红素合成途径代谢生成光敏物质原卟啉Ⅸ,并聚集在皮脂腺和上皮细胞,在接受外界光线照射后,与氧气反应产生单态氧,导致细胞膜的破坏,菌体死亡。张玲琳等将70例中、重度痤疮患者随机分为两组。治疗组35例,给予ALA—PDT治疗,每2周治疗1次,共治疗1~3次;对照组35例,口服异维A酸胶囊治疗,共服用6周。在治疗第2、4、6周对两组患者进行疗效判断和比较。结果35例接受ALA—PDT治疗的患者经过1~3次治疗后总有效率达97.1%;对照组于6周时总有效率为80.0%,治疗组疗效明显优于对照组(P〈0.05)。另外,AIJA—PDT组复发程度明显轻于对照组,且病情控制时间明显延长。ALA—PDT组有个别患者局部出现暂时性色素沉着,但无瘢痕发生。王秀丽等进一步通过实验研究总结出ALA—PDT适用于以炎性丘疹、脓疱和囊肿为主要表现的寻常痤疮治疗,宜采用3%ALA浓度和3h敷药时间。林孟盈等对30例面部痤疮患者随机、单盲分为两组,1组外敷5%5-氨基酮戊酸(ALA)于右侧面部皮损处,左侧面部外敷安慰剂;另1组外敷5%ALA于左侧面部皮损,右侧面部外敷安慰剂。均采用红光照射全面部,每周1次,共4次。结果治疗结束后的第2周,试验侧25.9%的患者皮损改善达到60%以上,而对照侧的皮损改善均低于60%,试验侧的疗效要优于对照侧,证实5%ALA—PDT和单用红光治疗痤疮都能使皮损有不同程度的减少,但5%ALA—PDT疗效优于单用红光,不良反应较轻。

2. 尖锐湿疣:Chen MK等应用光动力疗法治疗了48例宫颈尖锐湿疣患者。经过1次治疗后,62.5%患者的疣体被清除,三次治疗后95.8%患者的疣体被清除。随访12个月,复发率4.4%。葛红芬等对278例尖锐湿疣患者采用光动力疗法,结果总有效率85.7%, 总复发率11.4%。治疗尿道口尖锐湿疣临床疗效明显优于其他部位。徐佩红等采用5-氨基酮戊酸(ALA)光动力疗法(PDT)对30例尖锐湿疣患者在经二氧化碳(CO2)激光治疗7d后进行光动力治疗,以同期进行CO2激光治疗的116例尖锐湿疣患者作对照。结果:经一次光动力治疗后26例痊愈,复发率为13.3%(4/30),对照组的复发率为54.3%,证实ALA光动力疗法能降低尖锐湿疣的复发率。Nucci V等应用光动力疗法治疗了14里肛门内尖锐湿疣患者,结果13例治愈,并总结出应用16-20%的ALA浓度,光能量密度为100-150J/cm2效果最好。陈伟等对213例尿道尖锐湿疣患者采用光动力学治疗,每周1次,最多治疗3次,疣体消退后再巩固治疗1次。结果3次治疗后208例患者治愈,治愈率为97.7%。随访6个月,复发17例,复发率为8.2%。不良反应轻微。

3.皮肤癌前病变和皮肤癌:

对于皮肤癌前病变和相当一部分皮肤癌,光动力治疗已经成为首选方法之一,这在很多大规模的观察中已经得到证实。Tschen 等人对110 个光线性角化病患者进行了12个月的光动力治疗,第1 月与第2 月的完全清除率分别达到76%与72%,第4 个月的清除率为86% 。蔡梅等观察了光动力疗法治疗部分皮肤癌及癌前病变的疗效。50例皮肤癌前病变和皮肤癌患者首次接光动力治疗,其中包括日光性角化病25例、鲍恩样丘疹病16例、鲍恩病4例、基底细胞癌4例、口腔鳞状细胞癌1例,结果经过2-6次光动力治疗后20例日光性角化病患者痊愈,8例鲍恩样丘疹病患者痊愈,鲍恩病4例中3例痊愈,BCC有3例痊愈,口腔鳞状细胞癌患者病灶面积缩小70%。易运连等采用光动力疗法治疗了6例基底细胞癌、7例Paget病、2例鳞状细胞癌、3例鲍恩样丘疹病和1例日光性角化病,分别治疗2-5次。结果6例基底细胞癌患者4例痊愈,两例好转;7paget病患者4例痊愈,3例好转,1例复发;2例鳞癌好转;3例鲍恩样丘疹病痊愈;1例日光性角化病患者痊愈。王宏伟等对8例鲍恩病患者的皮损进行光动力治疗,结果1例经过4次治疗获得部分缓解,另7例经过4~8次治疗获完全缓解,经8~32个月随访,只有1例在4个月时复发,且经再次治疗后完全缓解。唐增奇等观察了光动力疗法治疗女阴硬化萎缩性苔藓的疗效。每2周治疗1次,共治疗3次,治疗结束后追踪6个月,观察瘙痒及皮损变化。结果治疗后3例患者局部瘙痒均消失;3例患者皮肤硬化有不同程度改善,1例皮肤弹性恢复较明显;1例患者白斑范围缩小。

4. 其他.除了以上几种疾病是光动力治疗的主要适应症以外,光动力疗法还可以用于治疗皮肤光老化、多发皮脂腺痣、老年性皮脂腺增生、毛囊角化病、寻常型银屑病、局限性硬皮病、慢性放射性皮炎等疾病的报道也陆续出现,均获得较好的效果。

总之,ALA-光动力治疗在皮肤科疾病治疗中的应用越来越广泛,其有效性、安全性和方便性等优势越来越明显。随着光敏剂和光源的进一步改进以及临床应用的不断深入和扩大,ALA-光动力治疗将会有更加广阔的应用前景。

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