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谢印法 三甲
谢印法 主任医师
山东省肿瘤医院 介入科

胰腺癌肝转移

胰腺癌是消化道的恶性肿瘤,病情发展迅速,恶化程度很高,晚期极易出现转移。其中胰腺癌肝转移最为常见。胰腺癌肝转移是病情严重的一个重要表现,治疗起来相对棘手。这时最重要的是患者在心态上要做好准备,通过积极有效治疗可在一定程度上改善患者生活质量。山东省肿瘤医院介入科谢印法

肝转移症状胰腺癌肝转移,病情十分严重,症状有很多。包括,黄疸、腹水、脾肿大、疼痛、肝肿大等。

1、出现阻塞性黄疸:胰腺癌可直接浸润胆总管壁,或在早期由于癌压迫而发生阻塞性黄疸;

2、腹水:在肿瘤发展的同时,癌与胃、十二指肠、大肠和下腔静脉粘连,或向脏器发生癌浸润,进而浸润肠系膜上动脉和门静脉等,导致门静脉高压而出现腹水等症;

3、脾肿大:胰体部和尾部癌明显地向腹膜后腔发展压迫脾动脉,常常发生脾肿大和食道静脉瘤;

4、疼痛:癌症向后扩展,压迫或侵蚀腹腔神经丛,出现腰背疼痛,同时偶可并发胰腺炎;

5、肝肿大:胆汁瘀积或转移到肝可引起肝肿大;锁骨、腋下或腹股沟淋巴结也可因癌转移而肿大发硬。

转移途径

1、直接浸润转移。胰腺癌早期癌细胞可直接侵犯邻近的总胆管下端、门静脉、下腔静脉及肠磊膜上血管。胰腺癌晚期通常癌细胞浸润腹膜后纤维脂肪组织、十二指肠、小网膜囊和胃后壁等。

2、淋巴腺转移。胰头部的癌肿淋巴腺及肝胆等器官转移机会最多,肝门部及幽门下淋巴腺群转移率最高。胰体尾部肿瘤转移更广泛,除发生周围淋巴腺转移外,也转移至肝、骨骼、肺等器官。

3、血行转移。胰腺癌可直接累及门静脉、肠系膜血管、脾静脉及下腔静脉。血道播散通常由门静脉转移至肝,再转移至肺,继而转移至肾上腺、骨骼、肾、脑和脾等组织。

护理

胰腺癌肝转移,除了要选择一种好的治疗方法外,患者的心理、饮食也应得到规范化护理。护理的好坏,直接影响着疾病的预后情况,患者家属一定要引起重视。

1.心理护理胰腺癌患者应该保持良好的精神状态,树立战胜疾病的信心,采取乐观的生活态度,这是胰腺癌患者治疗与康复期调养的关键,精神因素对胰腺癌的发生、治疗以及恢复起很大作用

2.日常生活的护理保持日常生活的规律性,定时起床、进食及活动,一般选择缓和的活动方式,并适当增加户外活动。同时应该安定情绪,切忌急躁或者暴怒。

3.饮食注意事项食物选择上应该注重富含营养、易消化、少刺激、低脂肪的饮食。多食含碳水化合物的食物,如奶类、鱼肉、肝、蛋清、精细面粉食品、果汁、菜汤、藕粉、粳米等。饮食中应避免暴饮、暴食、喝酒和高脂肪、辛辣刺激的饮食。[1]

4.其他注意事项有饮酒、抽烟等不良嗜好的患者应该戒除,坚决不再沾染。

治疗现状

一、手术治疗1.肝、胰腺肿瘤同步切除术

少数可切除胰腺癌患者伴孤立性或多发但相对局限肝转移,存在同期完整切除可能。Gleisner等10]总结了22例接受肝、胰腺同步切除的患者,其中17例为PCLM,均为孤立性肝转移,最大转移病灶的中位直径0.6cm,17例PCLM患者的OS为2.9个月,并不优于接受姑息性旁路手术者(5.9个月vs5.6个月,p=0.46)。Seelig等11]报道了另一组20例接受肝、胰腺、淋巴结及腹膜转移的患者,其中14例为PCLM,该14例患者的OS为10.7个月,与接受胰腺根治性切除术的无肝转移对照组比较差异无统计学意义(10.7个月vs15.6个月,p=0.11)。Shrikhande等12]回顾了11例接受肝、胰腺肿瘤同步切除术的病例,该组患者中位生存期为11.4个月,显著优于非手术对照组(OS仅5.9个月)。另有零星个案报道胰腺癌根治术中探查到术前影像学未发现的肝转移病灶,一并行手术切除并辅助术后化疗,患者近期未见肿瘤复发13]。由于各研究病例的入组标准不同,且高选择性,对PCLM患者实施肝、胰腺同步切除术的适应症及临床意义暂无定论。

2.肝转移病灶根治性切除术(异时性切除)

胰腺癌根治术后发生孤立性/局限性肝转移者,若未合并胰腺局部复发,及全身其他部位复发,则肝转移病灶有机会得以完整切除。Adam等14]分析了大样本1452例的转移性肝癌患者病例,其中PCLM为41例,接受根治性切除术后,OS长达20个月,5年生存率为25%。该组患者生存率较高,考虑与严格控制手术适应症有关。Dünschede等15]针对23例PCLM患者进行手术治疗,结果提示对同时性肝转移患者采取肝、胰同步切除术,其OS并不优于吉西他滨单药化疗;而对胰腺癌术后肝转移患者实行转移病灶根治性切除术,其OS则显著优于化疗。有研究表明转移灶的手术切除是PLCM患者预后的保护因素16]。近年来,肝脏外科手术方式有了长足进步。除传统术式的改进外,新的手术入路的尝试、止血技术的创新改良、微创及精确手术理念的推广大大提高了手术安全性,肝脏肿瘤的切除几无“手术盲区”可言。对于转移病灶可切除,肝功储备正常者局部/规则性肝切除或射频消融均为可选择的根治性治疗方式。必需指出,做为局部治疗,手术切除能否让患者获益还取决于肿瘤类型、生物学行为及其对辅助治疗的反应率,仍有待更多的临床研究证实。

二、胰腺癌肝转移的化疗治疗现状

美国国立综合癌症网络胰腺癌临床实践指南(2016年版)将胰腺癌伴任何远处转移(包括非区域内淋巴结转移)定义为不可切除(unresectable),对此类肿瘤,目前尚没有确定的、有绝对优势的治疗方案。化疗、放化疗和诱导化疗后的放化疗哪个方案更优越,目前仍争论不休。多数指南推荐根据患者的一般状态进行不同方案的姑息性系统治疗。

20世纪90年代以来晚期胰腺癌的化疗方案经历了以5-Fu为基础的化疗方案、吉西他滨单药方案、吉西他滨为基础的联合方案等演变。两项大样本的Meta分析提示吉西他滨与铂类或卡培他滨的联合方案仅对PS评分好的患者可能存在微小获益,并且毒性也相对增加17]Von Hoff等18,19]开展的一项吉西他滨联合白蛋白结合紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究发现,其治疗有效率可达48%,中位总生存期(overall survival,OS)为12.2个月,为胰腺癌化疗带来新希望。既往研究发现胰腺癌组织中高表达富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC)。SPARC对白蛋白有特殊的亲和力,因此白蛋白结合型紫杉醇转运到肿瘤间质后,可被SPARC蛋白特异性捕获并浓集在肿瘤细胞周围,从而发挥高效的抗肿瘤作用。该研究的亚组分析发现,胰腺癌组织间质高表达SPARC的患者,中位生存期可达17.8个月。临床前的研究显示,用白蛋白结合型紫杉醇处理胰腺癌裸鼠模型,可明显降低间质的纤维化增生,增加血管的管径,将肿瘤组织中吉西他滨的浓度提高了2.8倍。此研究是晚期胰腺癌生存期超过一年的唯一的临床研究,后续的III期临床研究(MPACT研究)结果进一步表明,白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨可显著延长患者的生存期(8.7月vs 6.6月,P<0.001)。

除吉西他滨外,ASCO公布的ACCORD 11研究和GEST研究给晚期胰腺肿瘤患者带来了新的选择。在ACCORD 11研究中20]342例晚期胰腺癌患者随机分为FOLFIRINOX组(奥沙利铂+伊立替康+5-Fu+LV)和吉西他滨组,结果显示FOLFIRINOX组较吉西他滨组中位总生存期和无进展生存期均有显著提高(11个月vs 6.8个月和6.4个月vs 3.3个月),两组的客观反应率分别为31.6%和9.4%。这是第一项非吉西他滨方案做为一线治疗可使患者受益的III期临床研究,由此FOLFIRINOX方案可推荐为新的标准治疗用于体力状态好的晚期胰腺癌患者,同时由于FOLFIRINOX方案的客观反应率较高,可用于有潜在手术可能患者的术前新辅助治疗。GEST21]研究在日本和中国台湾进行。此研究将晚期胰腺癌患者分为吉西他滨单药组、S-1单药组、吉西他滨联合S-1组,以吉西他滨单药组为对照,分别非劣效比较S-1与吉西他滨、优效性比较吉西他滨联合S-1与吉西他滨单药。三组的中位生存期分别为8.8个月、9.7个月和10.1个月,有效率分别为13%、21%、29%。S-1与吉西他滨单药的非劣效性研究取得了阳性结果(P<0.001),而吉西他滨联合S-1与吉西他滨单药的优效性比较并未获得阳性结果(P=0.15)。综合比较吉西他滨和S-1两药,S-1的优势在于可口服给药,血液学毒性轻,有效率高;劣势在于胃肠道毒性较大,对患者肾功能要求高。此研究仅是在日本和台湾进行,还需进一步扩大的III期临床研究以更好地认识和把握其临床价值。

三、分子及肿瘤微环境靶向药物的治疗现状

随着分子靶向药物的发展,近年来全球开展了多项靶向药物治疗晚期胰腺癌的临床研究。在NCICTG III期22]临床研究中,569例晚期胰腺癌患者被随机分为吉西他滨单药组和吉西他滨联合厄洛替尼组,研究结果显示厄洛替尼联合吉西他滨能显著延长患者的生存期(6.24个月vs 5.91个月,P=0.038),改善无进展生存期(3.75个月vs 3.55个月,P=0.004),提高一年生存率(23%vs 17%,P=0.023)。本研究中最相关的不良反应皮疹和疗效呈正相关。这是第一个证实吉西他滨与其他药物联合可以显著改善患者生存期的III期临床试验,它使得FDA批准厄洛替尼用于局部晚期或转移性胰腺癌的治疗,但欧洲药品管理局仅批准厄洛替尼用于转移性胰腺癌的治疗。虽然此研究获得了统计学的差异,但事实上厄洛替尼联合吉西他滨组患者的中位生存期延长不到10天,且联合组的皮疹和腹泻发生率增加,患者的生活质量改善不明显,因此厄洛替尼联合吉西他滨能否取代吉西他滨单药尚无定论。除厄洛替尼外,贝伐单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、索拉菲尼等多种靶向药物也在胰腺癌中开展了临床研究,但并未取得突破。

以往胰腺癌的治疗是以杀灭癌细胞为主要策略,而近几年的研究显示肿瘤与肿瘤微环境是一个不可分割的整体。胰腺癌的肿瘤微环境不仅包括了肿瘤细胞本身,还有其周围的成纤维细胞(主要是活化的胰腺星状细胞)、免疫和炎性细胞等各种细胞,以及附近区域内的细胞间质、微血管、神经组织和浸润在其中的生物分子,缺氧是胰腺癌微环境的最主要特征,在胰腺癌的形成和浸润转移过程中发挥了重要作用23-26]。微环境是肿瘤生存的基础,异质性小,因此靶向肿瘤微环境具有高效、低毒、广谱等特点。近年来靶向肿瘤微环境的药物在胰腺癌的治疗中取得了令人兴奋的结果。

TH-302是一种缺氧诱导的靶向药物,JCO发表的TH-302一线治疗进展期胰腺癌的随机对照II期临床研究取得了良好结果27]。吉西他滨联合TH-302显著了改善PFS、肿瘤反应和CA19-9反应。后续的III期临床研究(MAESTRO研究)却宣告失败,但MAESTRO研究中TH-302联合吉西他滨延长了OS(8.7 vs 7.6个月,P=0.059),且显著延长了PFS(5.5 vs 3.7个月,P=0.004)和提高了ORR(15%vs 9%,P=0.009)。该研究入组了123例(17%)来自日本和韩国的亚洲患者,这些患者在联合治疗组的死亡风险下降了42%,获得了12.0个月的OS期,而在安慰剂组OS期仅有8.5个月。对比本研究中其他种族(欧洲和美国患者联合治疗组OS期均为7.4个月)的患者,亚洲患者的OS获益最大。因此进一步行亚组分析,寻找合适的生物标志物,将精准医疗的理念贯彻始终,或可为TH-302在胰腺癌的应用及进一步临床研究寻找方向。

胰腺癌预后差与肿瘤间质限制化疗灌注密切相关。胰腺癌患者透明质酸(HA)28]高水平表达,升高了组织间隙压力,使抗肿瘤药物难以进入瘤内杀伤肿瘤细胞。聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)可消耗肿瘤间质中的透明质酸。2015年ASCO GI会议报道了PEGPH20联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(PAG)对比吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇(AG)一线治疗进展期胰腺癌的Ib期临床研究结果29]。结果显示,在HA高表达的患者中,PAG和AG的PFS分别为:9.2月和4.3月,OS为12月和9月,在HA低组,两者无差异。该研究提示PEGPH20+AG或许将成为胰腺癌治疗的一个新选择,而HA高表达是预测PEGPH20+AG治疗效果的重要生物标记物。

四、其他治疗方法

1.经动脉灌注化疗栓塞

大多数PCLM患者均需接受化疗,除全身系统化疗外,依据肿瘤的血管分布特点进行选择性TACE也是胰腺癌肝转移局部治疗的重要方法。Homma等30]通过超选择性插管以微弹簧圈阻断部分胰腺血流,改变胰腺的血流动力学,再将导管留置于脾动脉和/或肝动脉,导管另一端连接化疗泵,经化疗泵进行持续灌注化疗,共治疗PCLM患者16例,OS达16.3个月。该研究认为重建胰腺癌与肝转移病灶的血供体系,增加局部血循环中化疗药物浓度对控制疾病进展与延长生存期具有重要意义。Azizi等31]报道了32例接受多次TACE(吉西他滨、顺铂和丝裂霉素)的PCLM患者,OS达16个月,PFS为6个月,提示反复行TACE有利于控制肿瘤病灶,并有望使患者远期获益。该研究同时提示,肝转移病灶数目并不影响TACE疗效。

2.射频消融与近距离放疗栓塞

射频消融治疗广泛应用于无法手术的肝脏原发或转移性肿瘤患者,尤其适用于直径<2 cm的病灶,可一次毁损成功。Park等32]报道了34例接受RFA的胰腺癌肝转移患者,RFA仅用于肝转移病灶(包括术中发现及术后复发的肝脏病灶)。34例患者中半数为孤立性肝转移,其中15例肝转移病灶直径<2 cm。全部肝转移病灶均成功接受RFA毁损,术后未出现严重不良反应,OS为14个月,多因素分析提示肝转移病灶直径<2 cm及中-高分化病理类型为RFA治疗后长期生存的独立预后因素。Cao等33]采用钇90微粒体近距离放疗栓塞术治疗了7例PCLM患者,对其中5例的肝脏病灶进行了影像学评价与随访,2例部分缓解,1例病情稳定,另外2例出现进展。该研究并未提供OS及PFS等数据,近距离的放疗栓塞作为一种新的局部治疗方法,其确切疗效仍有待进一步的临床应用。

3.免疫治疗

类似于靶向药物治疗的高速发展,肿瘤免疫治疗近年来也有了长足的进步,形成了一批颇具成效的肿瘤治疗新策略,其中就包括T细胞检查点抑制剂、溶瘤细胞病毒和嵌合抗原受体的工程T细胞等34,35]。近年来,在针对胰腺癌开展的免疫基础研究推动下,一些崭新的免疫治疗制剂逐渐走进临床应用视野。一些新兴的免疫药物如抗CTLA4、抗PD-1及抗PD-L1抗体36],尽管其单用在对于胰腺癌的效果不佳,然而这些药物在与化疗、放疗等传统治疗结合后却显示出了不错的临床应用价值37]。其中,近期一项在转移性胰腺癌患者中展开的Ⅱa期临床试验发现38],使用Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和间皮素特异性的疫苗CRS-207治疗可给胰腺癌患者带来显著的生存期改善,结果显示,与Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗相比,Cy/GVAX胰腺肿瘤疫苗和CRS-207联合疫苗组表现出显著的生存获益(平均OS:6.1个月vs 3.9个月,P=0.017)。但是在随后进行的IIb期临床试验中显示,联合疫苗或CRS-207疫苗都不比化疗药更加有效。所以免疫治疗对于转移性胰腺癌来说还是一个很大的挑战。

五、转化性研究进展给及精确个体化治疗带来的思考

近几年,胰腺癌的转化性研究也取得了一定的进展,为晚期转移性胰腺癌的治疗指明了方向。Jones等39]的研究指出胰腺癌存在12条核心信号通路,且通过进一步分析发现KRAS、Hedgehog和Wnt信号通路在胰腺癌中具有独特性。Campbell等40]运用下一代测序技术对13例胰腺癌患者的原发灶和转移灶进行了全基因组测序,发现胰腺癌存在一种特殊的基因重排模式:折回倒置。它几乎发生在所有的胰腺癌的病灶中,因此认为是胰腺癌发生发展的早期事件。研究者对基因重排进行个体分析,发现50%以上的基因重排存在于所有的转移灶中,余下的基因重排在转移灶间存在差异,表明这些共有的基因重排发生在肿瘤细胞转移之前,可能是胰腺癌发生发展过程中的早期事件,而差异的基因重排可能是在原发灶在进化过程中逐步产生的,是产生具有不同器官组织转移潜能的亚克隆的遗传学基础。同期,Yachida等41]对胰腺癌原发灶和转移灶的全基因组测序的研究发现大部分突变(Founder Mutation,基础性突变)存在于个体的原发灶和所有转移灶中,小部分突变(Progress Mutation,进展性突变)仅存在于一个或多个转移灶中,阐明了胰腺癌原发灶和转移灶之间的克隆进化关系。研究者通过对原发灶的不同部分和各个不同解剖位置转移灶的突变进行深入分析,发现原发灶中不同区域的肿瘤细胞存在向不同器官转移的亚克隆,并基于以上数据建立了胰腺导管细胞恶性进化的数学模型,推测胰腺癌从起始突变到发生转移需经历近二十年的时间,指出我们拥有足够的时间窗对胰腺癌进行早期诊断和干预。

肿瘤患者治疗方式的选择在过去的10年发生了巨大变化。在深刻地了解驱动突变调节在肿瘤发生、发展中的作用基础上,针对突变开发有效的医药制剂引发了癌症治疗的一次革命。精准医学的基础在于清楚认知每个肿瘤患者个体均包含不同类型的基因突变。而靶向治疗则是在清楚了解这些变异发生的类型、时间等信息的基础上,为每个患者精确设计针对靶点的药物和高度个性化的治疗方案。2015年来自澳大利亚的一项最新研究通过对胰腺癌患者进行全基因组测序及CNV分析重新定义了胰腺癌突变图谱,最终根据染色体结构改变将胰腺癌分为稳定型、局部重排、分散型和不稳定型,并且利用发现筛选出的基因突变信息作为特异性的胰腺癌生物标志,用以表征化疗方法的治疗效果42]。能否从中筛选出导致转移的胰腺癌基因作为早期预警因子,通过相关通路的探索为新的靶向药物的研发提供了新线索,这些研究结果都值得期待。

六、MDT模式在胰腺癌肝转移中的应用。

胰腺癌合并肝转移的治疗目前尚存在较大争议,新的循证医学证据还在不断出现和补充,但以下几点原则在临床实践中应引起重视:(1)MDT是胰腺癌治疗的必然趋势,通过积极有效的综合治疗,胰腺癌肝转移患者仍有望获得相对满意的预后。(2)目前在PLCM难以获得根治的条件下,应将延长患者总体生存时间作为疗效评价最重要的指标,在带瘤生存的同时,努力提高患者生命质量,预防并及时处理各种并发症。(3)PLCM的治疗措施应与患者肝癌的全身治疗相适应,协调好针对PLCM的局部治疗和全身治疗的辩证关系,有效的局部治疗可为全身治疗创造条件,而重视全身治疗不等于忽视局部治疗。

肿瘤的MDT综合治疗模式日益成为趋势,胰腺癌的MDT一般包括外科、肝病科、肿瘤科、放疗科、影像科、介入科、病理科医师及护士等。MDT在考虑胰腺癌合并肝转移的治疗方案过程中,需综合评价的因素包括:患者的原发肿瘤状况、临床分期、肝转移病灶的部位及范围、肝功能分级、ECOG PS评分、其他基础疾病,从而制订出符合患者实际病情的个体化综合治疗方案。需要强调的是任何单一的手段都不能视为肿瘤唯一的治疗选择,如行外科手术切除后,应及时联合其他有效治疗手段;此外,在系统治疗过程中,还应不断观察治疗反应和疾病进展,及时预防可能发生的不良反应同时为可能的局部治疗选择合适时机。

展望

几十年来,肿瘤的治疗取得了巨大的进展,但晚期/转移性胰腺癌治疗的疗效有限,五年生存率仅从3%升至5%。突破这一瓶颈的希望在于立足基础性研究,深入理解胰腺癌的发生发展的机制,改变既往以晚期胰腺癌为临床研究重点的策略,注重胰腺癌的早期诊断,开发胰腺癌治疗的新靶点和新药物,最终达到延长患者生存期和提高生活质量的目的。由于我国胰腺癌的临床诊断与治疗在病因、临床表现、肿瘤生物学行为、医疗体制等方面与欧美国家存在差异。因此,对于欧美国家胰腺癌指南中转移性胰腺癌的治疗不能盲目照搬,而应努力探索适合我国国情及胰腺癌临床诊断与治疗现状的规范化和个体化方案;设计并开展针对胰腺癌肝转移治疗的临床随机对照研究,为进一步提高这部分患者的治疗水平,提供高级别的循证医学证据。

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