【邢钰博士谈健康】痛风患者如何用药？

心血管疾病合并痛风患者不少见，对于尿酸过高的患者如何临床用药，这是一个值得探讨的问题。现有数类降尿酸药物及其利弊和用药原则分享如下～～～

目前在全球市场上使用的降尿酸药包括黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），包括别嘌醇和非布司他；排尿酸药物，包括丙磺舒、苯溴马隆和来辛雷德；尿酸酶，即聚乙二醇重组尿素酶和拉布立酶等，下面分别讨论。

黄嘌呤氧化酶抑制剂—现有的XOI仅包括别嘌醇和非布司他。奥昔嘌醇是别嘌醇的活性代谢产物，尚未得到获批准上市。

别嘌醇最常用的剂量为300mg/d，实现血清尿酸盐浓度控制所需的每日剂量存在很大个体差异，范围从100mg至800mg甚至更高不等，大部分痛风患者可能需要超过300mg/d的别嘌醇剂量才能将血清尿酸水平维持在6.0mg/dL(357μmol/L)以下，美国和欧洲批准的最高剂量分别为800mg/d和900mg/d。对于体重校正后肌酐清除率>60mL/min的患者，我们通常以100mg/d的剂量开始别嘌醇治疗，并每2-4周调整药物剂量，直至实现并维持血清尿酸目标范围所需的最小剂量。血清尿酸盐水平会在给予别嘌醇治疗后的2日内开始下降，并在1-2周时达到稳定水平。CKD3(慢性肾脏病)以上患者的别嘌醇<1.5mg/(mL/min)/d肌酐清除率起始，每4周增加1次剂量，增幅不超过50mg/d，直至达到降尿酸目标效果所需的最低每日剂量。3%-5%的患者会发生不良反应，包括皮疹、白细胞减少或血小板减少、腹泻和药物热。现已报道了多种类型的别嘌醇皮疹。有些皮疹轻微，且随着别嘌醇剂量的减少而缓解。严重的皮肤反应包括中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis, TEN)和Stevens-Johnson综合征。由于别嘌呤醇的严重副作用主要发生在HLA-B5801阳性的病人，这些病人在东亚人群更明显，HLA-B5801的阳性率相对较高，虽然国际的指南不推荐在使用之前作为一个常规的筛查方法，但又特别提出常规检查HLA-B5801基因型对于东亚人群也许是适用的，该基因阳性的病人尽量避免使用别嘌呤醇。6-巯嘌呤和硫唑嘌呤部分经由黄嘌呤氧化酶代谢，一般不应合并使用或者减少硫唑嘌呤剂量至少50%，并严密监测白细胞计数。接受环磷酰胺等烷化剂治疗的患者会出现骨髓抑制。而氨苄西林引起皮疹的可能性显著增加。

非布司他是另一种XOI，是一种噻唑羧酸衍生物，不是嘌呤碱基类似物，可以占据黄嘌呤氧化酶二聚体中的通道并阻止嘌呤碱基底物在黄嘌呤氧化酶催化过程中与活性位点结合，比别嘌醇抑制黄嘌呤氧化酶特异性更高。美国FDA批准的剂量为40mg/d和80mg/d，对于肌酐清除率<30mL/min的患者，不超过40mg/d，而轻至中度肾功能损害(30-89mL/min)无需调整剂量。非布司他也可导致多种不良反应，如肝功能异常、恶心、关节痛及皮疹，上市后试验的一篇初步评价显示，非布司他比别嘌醇更易引起心血管不良事件，美国FDA在审批非布司他后，要求生产商进行了上述的CRARES实验，该试验的实验对象界定为既往有重大心血管疾病史的患者，包括：心肌梗死、因不稳定型心绞痛而住院、脑卒中、送入院的短暂性脑缺血发作、外周血管疾病，以及存在微血管或大血管病变证据的糖尿病。结果提示相较于别嘌醇，非布司他增加了心脏相关死亡和全因死亡的风险，但非布司他与构成主要终点的一系列事件风险增加无关。该试验不是安慰剂对照研究，仍不清楚是别嘌醇有益于降低此高危人群的死亡率，还是非布司他存在有害作用。因此对于心血管疾病风险较高的患者，应优选非布司他的替代用药，如别嘌醇(若可耐受)等，并应告知美国FDA和其他组织提出的关于该药可能增加心血管疾病风险的安全的提示。

促进尿酸排泄药物：

包括丙磺舒和磺吡酮和苯溴马隆。

自从1966年开始使用XOI别嘌醇以来，美国和其他国家都已很少使用排尿酸治疗，与XOI相比更适合排尿酸药治疗的痛风患者比例较少，而且在美国只有丙磺舒（在中国很难买到）是可用于单药治疗的强效排尿酸药，但其需要一日多次给药且与多种药物存在相互作用。可能发生肾结石或尿酸性肾病的患者不应使用排尿酸药物单药治疗。丙磺舒和磺吡酮对大多数患者有效，但很可能对肌酐清除率<50mL/min的患者无效。

中国等亚洲国家更常使用苯溴马隆，可从50mg/d的起始剂量增加至200mg/d的最大剂量，每次增加25-50mg，直到获得理想的血清尿酸盐水平，100mg/d是常用剂量。可能对轻度至中度肾功能不全(肌酐清除率为30-59mL/min)的患者更加有效。

来辛雷德是尿酸转运蛋白1(uric acid transporter 1, URAT1)和有机阴离子转运蛋白4(organic anion transporter 4, OAT4)的抑制剂，在中国还没有上市，这些转运蛋白会参与肾脏的尿酸重吸收。美国于2016年批准来辛雷德与XOI联用，以治疗单用一种XOI不能达到目标血清尿酸水平的患者。来辛雷德的用药方式为一剂200mg，一日1次。

排尿酸药的主要副作用是皮疹、诱发痛风发作、胃肠道不耐受和尿酸结石形成。在用于降低过度尿酸晶体沉积和结石或梗阻性尿路疾病风险的排尿酸治疗过程监测方案中，重点措施是确保充分的液体摄入、连续测量尿中尿酸和pH值以及血清尿酸盐浓度，有既往肾结石的患者禁用丙磺舒。排尿酸药物干扰其他有机阴离子的跨膜运输是其与许多药物相互作用的基础，丙磺舒会降低青霉素和氨苄西林的尿排泄量，导致这些抗生素的半衰期延长。因为顾虑肝毒性，部分国家（如美国）限制购买和使用苯溴马隆。

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂氯沙坦有轻度排尿酸作用，该作用似乎在剂量达到50mg/d后不再增加。对于不能使用丙磺舒(如过敏或不耐受)且需要降压药的患者，或许可以选择氯沙坦。

降血脂药非诺贝特也具有排尿酸活性。一项短期非盲研究纳入了10例已经在使用别嘌醇的痛风患者，发现加用非诺贝特(200mg/d)使血清尿酸水平降低了19%。

聚乙二醇重组尿酸酶：

人类相较于其他动物容易发生痛风的原因是人类没有尿素酶，现在国外已经有尿素酶上市并在临床应用，但在中国目前还没有上市。聚乙二醇重组尿酸酶对大约40%其他治疗无效的痛风患者或者对其他降尿酸治疗有禁忌证的患者有效。用法为：以250mL 0.9%(或0.45%)的氯化钠溶液稀释8mg药物，静脉给药，持续输注至少2小时，每2周1次。在每次输注前都应监测血清尿酸盐水平，至少在治疗的最初6个月内接受痛风发作预防性治疗。

总之，虽然仍然需要更多的证据来评价药物的安全性，但对于心血管疾病风险较高并且高龄的患者，应优选非布司他的替代药物，或者应用非不司他的同时加强心血管风险的监测。替代药物在欧美国家往往首选别嘌醇(若可耐受)，但是对于HLA-B5801阳性的中国人、日本人、韩国人等东亚人群不建议使用别嘌呤醇。必要时联用丙磺舒、苯溴马隆或来辛雷德(lesinurad)等排尿酸药，对于愿意坚持每日多次用药且不存在排尿酸药物治疗限制(如，中度或更严重的肾损伤或尿酸生成过度)的痛风患者，可以用丙磺舒单药治疗。对于合并高血压或高脂血症的痛风患者，或许可以分别通过XOI联合温和的排尿酸药氯沙坦或非诺贝特来达到血清尿酸目标水平。对于常规治疗难治的晚期痛风患者或痛风石性疾病显著影响躯体功能或健康相关生命质量的患者，使用聚乙二醇重组尿酸酶是一种治疗选择。在美国之外的国家选择一线降尿酸盐药物时，苯溴马隆可以作为主要的推荐，虽然美国等国因为药物的肝毒性没有批准该要上市，但在亚洲国家的安全性数据并没有那么严重，但尿酸生成过多或有尿石病病史的患者以及肌酐清除率<50mL/min患者不宜使用排尿酸药。

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